第二章药用微生物.ppt

第二章 药用微生物;2.1 药用微生物资源开发利用的历史; 1885年，V.Babes和A.V.Connil采用交叉划线法观察到各种细菌之间的拮抗现象，同样推断这一现象可用于治疗感染症。 1887年，B.Garre进一步发现，绿脓假单胞菌（Pseudomonas pyocyanea）产生的水溶性物质能够抑制包括葡萄球菌在内的各种细菌的生长，从而揭示了拮抗现象的本质。 1889年，Doehle从一种细菌的培养液中提取得到对炭疽杆菌有拮抗作用的物质。同年，Gosio由一种青霉的培养液中分离精制得到后来被命名为霉酚酸的抗菌活性物质。; 1899年，R.Emmerich和O.Low报告局部应用假单胞菌的培养滤治愈了皮肤感染症，这是世界上首次利用拮抗现象治疗感染症的实例。;萄球菌和链球菌感染的实验动物进行治疗，产生了意想不到的惊人效果。这就是后人所说的对青霉素的第二次发现。 在美国国家的支持下，以制药公司为中心的青霉素研究取得了很大进展：筛选获得了被称为产黄青霉（Penicillium chrysogenum）的高产菌株，改良了培养方法，从而很快开始了大规模工业化生产。 1941年，青霉素开始用于救治二战中的伤病员，进一步证明了它的无与伦比的疗效，被当时的人们誉为黄色的魔物。 由于青霉素这一划时代抗生素的发现，Fleming、Florey和Chain同获1945年诺贝尔医学生理学奖。; 1943年，瓦克斯曼由鸡咽喉中分离得到一株灰色链霉菌，从中发现不仅抗革兰氏阳性细菌，而且抗革兰氏阴性细菌，特别是对结核杆菌有效的链霉素。由于当时结核病对人类的威胁很大，因而链霉素的发现在社会上引起很大的反响，瓦克斯曼也因此获得了1952年诺贝尔医学生理学奖。 青霉素和链霉素的发现并实用化，极大地推动了抗生素研究的发展。各种新抗生素不断被发现，使抗生素在抗感染化疗中发挥着日益重要的作用。 随着抗生素的广泛使用，开始出现对抗生素耐药的病原菌。截止到1959年底，已发现的和实用化的抗生素分别达到1000多种和40余种。这一时期，被誉为抗生素研究的全盛期，抗感染化疗也进入了辉煌的抗生素时代。;2.1.4 半合成抗生素的发展; 20世纪80年代以及最近，还由青霉素化学扩环分别获得了头孢菌素的另一种母核—7-氨基脱乙酰氧头孢烯酸（7-ADCA）和氯甲基头孢苄酯（GCLE）。 用化学方法对这些母核重新装配不同的侧链，获得许许多多具有扩大抗生谱、增强抗菌活力、改善药物代谢动力学、耐酸、耐酶、抑制耐药菌等新特性的各种半合成青霉素和半合成头孢菌素，从而使抗生素时代再现出柳暗花明又一村的新局面。 除了半合成青霉素和半合成头孢菌素外，1970—1980年，又先后发现了微生物产生的头霉素、碳青霉烯、单环β-内酰胺等新的含β-内酰胺环的抗生素，并相应开发出各种能够用于临床的半合成产品，使半合成β-内酰胺抗生素家族进一步扩大。; 在半合成β-内酰胺抗生素取得巨大成功的鼓舞下，半合成卡那霉素、半合成四环素等半合成抗生素也得到长足的发展。直到现在，用半合成方法改造已有的抗生素，仍然是开发临床上有效抗生素的重要途径。; 1951年、秦藤树等的嗜癌菌素，1952年Hackman等的放线菌D，1953年梅泽浜夫等的肉瘤霉素，1956年秦藤树等的丝裂霉素C，1960年立岗等的色霉素，1963年Cassinelli和Orezzi的道诺霉素，1964年Arcamone的阿霉素等抗癌抗生素，一个接着一个地被发现，目前多数仍在临床上使用。于是，人们把具有抗癌活性的微生物代谢产物也归入抗生素。 自20世纪60年代以来，由于认识到人体内一些物质代谢酶的紊乱是引起各种非感染性疾病的重要原因，在感染病基本得到控制后，这类非感染性疾病对人类健康的危害日益显得突出，因而由梅泽浜夫等开创的微生物产生的酶抑制剂的筛选研究越来越受到人们的重视。; 1987年至今，已先后开发成功细胞表面氨肽酶B抑制剂乌苯美司，因其具有免疫调节作用而用于某些癌症如非淋巴细胞性白血病的辅助治疗；肝脏β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂洛伐他定、普伐他定及半合成衍生物辛伐他定，用于治疗高胆固醇血症；唾液腺和胰腺α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡糖及半合成产品沃格里糖、米格列醇，用于治疗糖尿病；半合成胰脂酶抑制剂奥里司他，用于减肥和控制高血脂、高血糖。 1970年，有G.Thiel等作为抗真菌抗生素发现的环孢菌素A，两年后，被J.Borel证明有免疫抑制作用，自20世纪80年代中期开始已成功地应用于防治器官移植后的免疫排异反应。后来，又发现由微生物产生的藤霉素和雷帕霉素也具有同样的免疫抑制作用，且活性较强，副作用较轻，引起医学界的广泛瞩目。