米诺环素透过内质网压力引起的细胞凋亡与细胞自噬抑制恶性神经胶质瘤的生长.PDFVIP

成大研發快訊 - 文摘 成大研發快訊 第二十九卷 第七期 - 2015年九月四日 [ .tw/re/articles/c1.html ] 米諾環素透過內質網壓力引起的細胞凋亡與細胞自噬抑 制惡性神經膠質瘤的生長 1,2 3 2 1,2,* 劉威廷 , 黃致遠 , 呂依真 , 簡伯武 1 國立成功大學醫學院基礎醫學研究所 2 國立成功大學醫學院藥理所 3 國立成功大學附設醫院神經外科 powu@.tw Neuro-Oncology 15(9):1127–1141, 2013 惡性神經膠質瘤(glioma)一直是最惡性的癌症之一，儘管許多治療如神經外科手 術、化療和放射治療有許多進步，但惡性神經膠質瘤病人的預後仍然非常差，因 此，針對惡性神經膠質瘤之新療法的研發是急迫且必須的。 米諾環素已經被證實對許多神經疾病具有緩和作用，同時對神經細胞的死亡也具有 保護作用。在先前研究，我們已證實米諾環素會透過第二型細胞程式死亡- 自噬作 用(autophagic cell death)抑制惡性神經膠質瘤細胞生長；在最新的研究中，我們更 進一步發現投予米諾環素在短時間內會引起內質網壓力，進而引發自噬作用；若將內質網壓力的蛋白質抑 制，則自噬作用便不會發生，顯示此自噬作用是經由內質網壓力引起的，而投予細胞自噬的抑制劑會抑制 米諾環素引起的自噬體增加及微管相關蛋白的轉變，然而，米諾環素仍然會引起內質網壓力造成神經膠質 瘤細胞的自我凋亡(圖1)；更進一步，我們在原位腦瘤動物模式中也發現，米諾環素可以有效抑制腫瘤的生 長且可延長實驗動物的存活時間(圖2) 。此發現顯示米諾環素具有治療惡性神經膠質瘤的作用，提供 治療 腦瘤的新穎療法。 圖1.米諾環素活化內質網壓力並引起細胞自噬作用。(A ，B)投予米諾環素活化內質網壓力。PDI ，CHOP為 內質網壓力的標誌。(C)抑制內質網壓力可降低米諾環素引起的細胞自噬，顯示米諾環素引起細胞自噬是經 由內質網壓力。shCHOP為抑制內質網壓力的表現，綠色螢光為微管相關蛋白，當自噬作用發生時，綠色 螢光會形成點狀(右上圖) 。(D)細胞存活率測試顯示抑制內質網壓力(shCHOP)可減少米諾環素引起的細胞死 亡，而抑制細胞自噬(shATG5)則不影響米諾環素引起的細胞死亡。shATG5為抑制細胞自噬的表現。(E)細 胞群落形成分析顯示抑制細胞自噬(3-MA)不影響米諾環素抑制腫瘤細胞生長的能力，而同時給予細胞自噬 的抑制劑(3-MA)和細胞凋亡的抑制劑(z-VAD)可降低米諾環素抑制腫瘤細胞生長的能力，顯示抑制細胞自 噬，米諾環素仍會活化內質網壓力並引起細胞凋亡。 1 of 3 成大研發快訊 - 文摘 圖2.米諾環素抑制惡性神經膠質瘤生長並延長存活時間。(A)原位腦瘤模式，腫瘤生長大小(以冷光顯 示) 。(B)腫瘤生長之量化圖。(C)腫瘤老鼠存活曲線。黑線為控制組，藍線為米諾環素治療組。 圖3.米諾環素抑制惡性神經膠質瘤生長的訊息傳遞路徑。 參考文獻： 1. Wen PY, Kesari S. Malignant gliomas in adults. N Engl J Med. 2008;359(5):492–507. 2. Liu WT, Lin CH, Hsiao M, Gean PW. Minocycline inhibits the growth of glioma by inducing autophagy. A