2015全球首批代谢类药物NCE.docxVIP

深度解读：2015全球首批代谢类药物NCE?(2016-01-11 15:02:56)一、基本情况???????代谢系统疾病???????一般来说，代谢性疾病即因代谢系统紊乱引起的疾病，原因包括代谢障碍和代谢旺盛等，主要包括糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗综合征、低血糖症、痛风、蛋白质-能量营养不良症、维生素A缺乏病、坏血病、维生素D缺乏病以及骨质疏松症。其中糖尿病患病人口不断增加，全球糖尿病患者约有3亿人，因此糖尿病药物也成为众多制药企业研发的重点。???????代谢系统药物???????代谢系统疾病危及生命，全球代谢系统药物的研发从未中断，其中糖尿病药物占据重要地位。随着一系列DDP-4抑制剂的相继上市和SGLT-2抑制剂在2014年的爆发性上市(见下图1)，2011年至2014年上市的代谢类药物逐年递增。但是在DDP-4抑制剂与SGLT-2抑制剂的热潮退却之后，2015年批准的代谢类药物数量相对减少。并且如果不出现新的热门靶点的情况下，在未来代谢类药物的上市将保持一个相对平稳的速率，很难重复2012-2014年的上市热潮。图 1 代谢系统药物批准年度变化???????药物适应症???????由于糖尿病发病率迅速上升，众多糖尿病药物纷纷涌入市场，近几年获批的代谢系统药物中，糖尿病药物居于首位。其次是脂肪及肥胖相关的药物、高尿酸血症及痛风等，还有一些孤儿药，如治疗罕见病戈谢病、乳清酸尿症，先天酶缺陷引起的尿素循环障碍，胆汁合成缺陷等疾病。图 2????????2015年首批的代谢类疾病化药???????2015年全球共批准代谢系统新化学药物共5个，其中有2个2型糖尿病药物、2个药物分别治疗乳清酸尿症和高尿酸血症，此外还有一个是治疗双下巴的美容产品（见下表）。表 1二、DPP-4 抑制剂???????2015年共批准了2个长效DPP-4抑制剂降糖药。DDP-4抑制剂是近十年来抗糖尿病的热门靶点，自2006年西格列汀上市后在全球有7个DDP-4相继上市，加上今年上市2个长效制剂，至今全球已有10个DDP-4抑制剂获批上市。下面我们以Trelagliptin为例回顾一下DPP-4抑制剂的作用机制。图 3???????天然的GLP-1在体内极不稳定,半衰期仅有2分钟, 其第8位的丙氨酸容易被体内的二肽基肽酶4 (DPP-4)降解，并被肾脏迅速清除。???????Trelagliptin作为长效选择性二肽基肽酶4（DDP-4）抑制剂，能有效抑制DDP-4活性，使餐后分泌的GLP-1和GIP不被DDP-4降解，延长GLP-1和GIP作用时间，促进胰岛素释放，降低餐后血糖。???????由于GLP-1和GIP的分泌依赖于餐后血糖浓度升高，所以DDP-4抑制剂的降糖作用也是依赖于餐后血糖浓度的升高，其导致低血糖的风险相对较小。???????已获得批准上市的10个DPP-4抑制剂中，首个为Sitagliptin phosphate。2006年该药在美国批准上市后，便掀起了DPP-4研究的热潮，随后的几年，数个DPP-4抑制剂连续获美国、欧盟、日本和中国批准上市。可见DPP-4抑制剂降糖机制及临床效果已获得制药企业及批准机构的认可。近几年，日本制药企业致力于DPP-4抑制剂的研发，先后有5个DPP-4抑制剂首先在日本获批上市, 而十个DPP-4抑制剂已全都进入日本市场。表 2???????DPP-4抑制剂获得认可，因为它不仅在降糖疗效方面与传统降糖药物相似，而且还具有不增加患者体重，降低患者低血糖风险，修复胰岛和保护心血管等优点，已经成为治疗2型糖尿病的重要措施。???????由于众多制药企业纷纷投入DPP-4抑制剂及SGLT-2抑制剂的研究，使得2000年后批准上市的糖尿病药物中，DPP-4抑制剂批准数量居于首位(见下图)。图 4???????已经批准了这么多的DPP-4抑制剂，到底它们有何差异？我们来简单分析一下：???????在已批准的10个DPP-4抑制剂中，仅2015年批准的Trelagliptin和Omarigliptin为长效DPP-4抑制剂，每周给药一次，药效延长，明显提高患者的依从性。???????Trelagliptin和Omarigliptin?对DPP-4抑制作用的IC50分别为4.2 nM和1.6 nM, 相比较早上市的Sitagliptin，?Saxagliptin、Gemigliptin和Alogliptin有明显优势(详细数据见下表)。???????Omarigliptin的选择性明显优于其他9个DPP-4抑制剂，选择性60000倍。而?Trelagliptin Succinate的选择性相对较小，仅为24倍。???????据PMDA官方资料(Labeling)，武田的长效口服降糖药Trelagliptin1