药物代谢研究意义与应用.pptVIP

药物代谢研究的意义与应用 自从人类开始使用药物治疗疾 病,药物的体内过程就一直是药物 研究的焦点问题, 而药物代谢则被 认为是影响药物作用的最重要的因 素之一。药物在体内发挥药理活性 后大多经代谢排出体外, 通过生物 转化的药物药效降低或消失,而极 性增加, 更容易清除。对药物代谢 的途径及稳定性、参与代谢的酶及 动力学参数以及由代谢引起的药物 相互作用等问题的研究是寻找高效 低毒药物的必要条件。 在过去的20年里, 关于药物代谢的研究有了显著的进步, 现在它已经作为一门独立的学科贯穿于新药开发的始终, 从活性化合物的筛选到动物模型的建立以及整个临床研究都围绕它来进行。不仅如此,由于 大多数药物是在体内进行生物转化, 它们的浓度和清除速率都取决于代谢活性, 缺乏对药物体内代谢的认识将导致治疗失败， 毒副反应增加甚至死亡。近年来随着各种分析手段和新技术的出现, 对药物代谢的研究已经深入到分子水平, 现就药物代谢的过程和意义以及研究技术等给大家做一简单的介绍。 1 药物代谢的基本过程与作用 药物代谢广义上包括药物的吸收、分布、代谢和 排泄过程,狭义则是指药物的化学结构改变, 即药物的 生物转化, 它是药物从体内消除的主要方式之一。药 物在体内的生物转化主要有2个步骤: 第一步代谢反应 称为Ⅰ相反应, 药物经氧化、还原或水解后连接某些 基团( - OH、- N H2 、- SH、- CO2 H 等) , 使得药物极 性和亲水性增强;第二步反应称为Ⅱ相代谢反应, 药物 与一些大分子内源性物质(如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫 酸等) 结合或经甲基化、乙酰化后排出体外。 药物一般先经Ⅰ相反应再发生Ⅱ相反应, 但有时也 可以反过来。 肝脏是药物代谢的主要器官, 但也有部分药物代谢 在肺、肾脏、血浆、皮肤、胃肠道和其他组织器官中 进行。有些药物在肝内及肝外均有代谢, 如氨基比林、 红霉素、环磷酰胺和阿糖胞苷等, 而有些药物的部分 代谢过程仅在肝外的特定组织中进行, 如维生素D3 的1 位羟化仅在肾脏进行 由于外源性物质种类繁多, 因此 催化药物代谢的酶亦有所不同, 有着各自特异性的底 物。 近半个世纪的研究发现：催化Ⅰ相反应的酶主要 有细胞色素P450 酶系 (CYP450)、含黄素的单氧化酶 （FMO）、单胺氧化酶(MAO)、荧光氨基脲敏感的胺 氧化酶(SSAO)、乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶、黄嘌呤氧 化酶等, 主要分布在细胞内质网; Ⅱ相代谢反应的催化 酶包括UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)、谷光甘肽S-转 移酶( GST)、酪氨酸硫化转移酶(ST)、N-乙酰转移酶 (NAT)及多种甲基转移酶, 主要分布在细胞质。其中 CYP450 是人体内最重要的代谢酶。 目前已发现500多种CYP450同工异构酶,但根据其 在肝脏内的分布及对药物的作用, 只有少数几种同工酶 参与大多数药物的代谢: 如CYP1A、CYP2A6、YP2B6、 CYP2C、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A。其中 CYP3A 家族是肝脏内含量最多的代谢酶, 同时还分布在胎盘、 子宫、肾脏和肺部等器官, 参与近50 %药物的体内代谢。 药物经代谢后其作用一般会降低或完全消失。但也 有一些药物经代谢后药理作用或毒性(包括致突变、致癌、 致畸作用) 反而增强。 某些前体药物，如左旋多巴、依那普利、 阿德福 韦酯、泰诺福韦、缬更昔洛韦、奥美沙坦酯、帕瑞昔 布等需要在体内经生物转化后才能发挥药理作用。 2 研究药物代谢的意义 2.1 了解药物的体内过程预测人体内代谢特征 进行药物代谢的研究可以了解药物的代谢途径及参 与药物生物转化的酶, 所产生的代谢物是否具有药理活性 和毒性且药物对代谢酶是否有抑制或诱导作用, 从而预测 药物在人体内的代谢特征, 及可能影响药物性质的理化、 基因、病理因素, 为正确的筛选新药及合理应用提供理论 依据。 若对药物的体内代谢及其可能的相互作用没有详尽 的了解可能导致治疗失败, 发生毒副反应甚至患者死亡。 由于药物代谢在很大程度上决定了大多数药物的药动学 特征及生物利用度, 对其进行透彻的研究是安全、有效、 合理用药的前提。 药物代谢过程的相互作用对药效和毒副反应的影 响很大, 须从多个方面综合考虑, 如药物与酶发生作用 的性质; 抑制或诱导作用的强弱; 药物经此酶代谢的程 度; 治疗指数高低;代谢产物的活性等, 以确保用药的安 全和有效。 文献报道