制药工程基础课件5.ppt

带在位清洗和在位灭菌系统的冻干机 5.2.2 冷冻干燥过程 冻干是指液态药品冷冻成冰块后，在真空状态下不经液态直接从固态升华至气态，由此去除水分的作业过程。包括三个阶段：冷冻、一级干燥；升华、二级干燥；解吸附。 描述冷冻干燥过程的数学模型可分为两类： a.只考虑自由水脱除过程的干燥模型——URIF模型：建立在升华界面温度和物料表面温度恒定，以及干燥层内水气分压不变的准稳态过程的假设基础上，描述较低干燥速率的加热模式下物料中自由水的去除过程，未涉及物料中结合水的脱除。干燥时间长 b.同时考虑自由水和结合水脱除过程的干燥模型——吸附－升华模型：在干燥过程中，物料中冰的升华与水气的解吸可同时进行。 预冻操作是按制品温对时间的变化来确定的。在第一阶段里全部产冷冻产品都恰好冷却到平衡的冻结温度之上——冰刚开始形成的温度，关键在于能承受过冷的溶液的数量达到最大。 在第二阶段里，把产品冻结到比浆液熔融温度低的温度。在确信产品已完全冻结之后，冻结项目的第三阶段还可能包括产品的热循环以去掉亚稳态的水或诱发间隙物料的晶体化。 搁板温度与制品温度控制变化过程曲线——冻干曲线 预冻的第一个目的是固定产品，只有在冻结之后抽真空，干燥后的产品才会有一个固定的形状。 如果不把产品冻结成固体，直接抽真空的话，当真空抽到一定的时候，溶解在水中的空气会像水“沸腾”一样起泡，产品会从容器中冒出到容器的外边，到压力低于6.11 毫巴时，产品会冻结成冰，但没有固定的形状，玻璃容器还会破裂。 冻干产品大都数是溶液，有些产品成分非常复杂，是溶液和悬浮液的混合物，有些还含有蛋白质、生物体等生物活性物质。 在冻结时有些产品会形成结晶态，也有些产品会形成玻璃态。 产品不冻结抽真空 升华气流必需要有通道 因此如果产品冻结成玻璃态，就要设法使玻璃态转化为结晶态，这样才有利于升华。把已冷冻的产品加热到玻璃化转变温度以上，熔化温度以下，并在此温度保持数小时，由于晶体在此温度下不断生长，玻璃态会逐步转变为结晶态，然后使产品再次降温并完全冻结，通过这个回热处理的工艺能使玻璃态转变为结晶态。因此预冻的第二个目的是形成有利于升华的结晶。 冷冻速率对产品的影响（慢冻） 冷冻速率对产品的影响（快冻） 冷冻速率的快慢会影响冰晶尺寸的大小，因此也会影响干燥产品的质量。冷冻过程中，冰晶的数量和大小受二个因素影响，即成核速率和晶体生长速率，而这二者都受温度的影响。 冷冻会对细胞和生命体产生一定的破坏作用，其机理非常复杂，目前尚无统一的理论，但一般认为主要是由机械效应和溶质效应引起的。 机械效应是细胞内外冰晶生长而产生的机械应力引起的，特别是对有细胞膜这样的生命体影响较大，一般冰晶越大，细胞膜越易破裂，从而造成细胞的死亡，冰晶小，细胞膜的损伤小。 干燥产品要有均匀的结构，一致的颜色，如果冷冻得不好，就会出现有的产品粗糙，有的产品细致，有的产品颜色一致，有的产品有颜色深浅不一的花纹等现象。通常应把所有的产品冷冻到某一低温，一般是5℃，并在此温度维持一段时间，确保全部产品达到同一温度后再一起降温，使所有产品的冷冻工艺完全相同。因此预冻的第三个目的是保证全部产品获得相同的细微结构。 产品的共晶点，它是产品的固化温度，因此预冻必须低于产品的共晶点温度，以使产品在真空下升华时不会鼓泡。预冻一般应低于产品的共晶点温度至少5℃。 图1 产品的溶解时间及水分含量与冻干时间的关系 图2 梯度升温冻干曲线图 冻干过程包括预冻、升华干 燥和解吸干燥3个步骤。 （4）传统的梯度升温冻干曲线：图2 1）产品的剂型和性状不均匀； 2）冻干成品率≤88% 。 图3 最佳冻干曲线 外观性状与微观结构 （1）显微观察分析 图4 冻干粉针剂（性状好） 图5 冻干不成形粉针剂 图7 右旋糖酐 图6 促肝细胞生长素原药 图8 甘露醇 图9 甘露醇＋右旋糖酐 （2）X衍射技术（XRD） 图10 促肝细胞生长素原药、辅料及粉针剂的XRD图谱 一、预冻 在常压下使制品冻结，使之适于升华干燥的状态。在此过程中，药液成为冰晶和分散的 溶质。为了提高干燥效率，应尽可能增大制品升华的表面积。 预冻时，冷却速度、制品的成分、含水量、液体粘度和不可结晶成分的存