开题报告(青岛大学)课件.pptVIP

PI3K/Akt信号转导通路的组成及活化 活化的PI3K 催化PIP2 生成3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3) . PIP3 通过与Akt的PH域结合，使之从胞质转位至细胞膜,引起Akt构象的改变,暴露两 个磷酸化位点. 同时,胞质中PIP3依赖性蛋白激酶( PDK )也借助自身的PH 域与PIP3结合,导致构象改 变的Akt与 PDK 相互接近,。 然后PDK1使Akt的Tyr308位点发生磷酸化，部分激活 Akt. PDK2 或 整合素连接型激酶 ( ILK ) 使Akt的Ser473位点也发生磷酸化，完全活化 Akt。 PI3K/Akt信号转导通路的组成及活化 活化的Akt，进一步激活其下游的因子，如bcl-2家族、E2F、 糖原合成酶3(GSK3)、叉头转录因子(FKHR)和S6蛋白激酶等 ， 对细胞周期、凋亡等产生调节作用 。 PI3K/Akt信号转导通路的组成及活化 PI3K/Akt信号转导通路对细胞周期的调节： PI3K能够激活细胞周期依赖性蛋白激酶-4(CDK4)和细胞周期依赖性蛋白激酶-2(CDK2)，使细胞进入S期并诱导 DNA的合成 。 Akt与CDC2(CDK1)结合是细胞M期启动和运行的关键因素。 细胞受损时 ，激活的Chk1作用于CDC25（细胞周期依赖性蛋白激酶-25），使 CDC25上Ser216位点磷酸化。磷酸化后的CDC25与抗凋亡结合蛋白14-3-3结合，并被其扣留而失活，失活的CDC25 不能将 CDC2（细胞周期依赖性蛋白激酶-2）的Thr14/Thr15上磷酸基团去磷酸化 ，使得CDC2不能激活，导致细胞G2期阻滞。而PI3K/Akt能够通过磷酸化 Chk1的Ser280位点磷酸化而使其失活，并且PI3K/Akt可以直接激活CDC2，使细胞顺利通过G2/M期。 新近研究发现 ，Akt与mdm2-p53的功能通路有关:mdm2是Akt通路下游的一个作用底物 ， 其166、186位丝氨酸可以特异性地被活化的 Akt磷酸化，从而使细胞质中Akt-mdm2复合物迅速解离，mdm2进入细胞核并与p53结合 ，进而促进p53降解 ，抑制p53的功能，而p53 则可以通过多种通路影响细胞周期的进行。 PI3K/Akt信号转导通路对细胞凋亡的调节： 可能与下面几种机制有关： （1）调节bcl-2家族成员的活性，bcl-2家族成员分为凋亡抑制蛋白和促凋亡蛋白2类。bcl-2、bcl-xL等属于抑制细胞凋亡蛋白;Bax、Bad等属于促进细 胞凋亡蛋白 。PI3K依赖性的Akt的激活可以使Bad的Ser136/Ser112残基磷酸化 ， 磷酸化的Bad与bcl-2或 bcl-xL解聚， Bad再与抗凋亡结合蛋白14-3-3 相结合 ， 而游离的 bcl-2发挥抗凋亡作用。同时，PI3K/Akt通路的激活 ，可以使Bax的 Ser184残基磷酸化而失活 ，从而抑制细胞凋亡。 （2） 抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶家族成员的活化 ，抑制 caspase导致的细胞凋亡 ； （3） 抑制 GSK3 的活性，加速细胞凋亡 。同时，Akt活化后 ，加快糖酵解的速度，使ATP的生成增加 ，抑制细胞凋亡 ； （4） 抑制促凋亡基因的表达 ，活化的Akt能够磷酸化FKHR蛋白，抑制 FKHR进入细胞核诱导 FasL的表达 ，从而抑制细胞凋亡 （5） 活化转录因子NF -κB，NF -κB进入细胞核后 ，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡 ； （6） 活化的 Akt能够抑制线粒体释放细胞色素c及凋亡因子 ，从而抑制细胞凋亡 。（7） 抑制肿瘤细胞膜上TRAIL受体的活性。 PI3K/Akt信号转导通路的组成及活化 * Thank you ! 雪旺式细胞标记蛋白 S100蛋白：一种低分子量(9～13 KDa)的多基因家族成员之一的钙离子结合蛋白。 该家族共包含19个成员，各自表达于体内多种细胞中。其中S100b(之前称作SlOOl3)大量存在于中枢神经系统及周围神经系统．包括黑色素细胞、软骨细胞、脂肪细胞等。 正常神经中，S100仅限于许旺细胞的细胞质内和细胞膜上，在轴突上不表达。 S100蛋白的出现是许旺细胞的成熟和神经再生的表现，也是损伤后神经功能恢复过程的基础。 雪旺式细胞标记蛋白 P75：神经营养因子受体(P75NTR)。与神经营养因子结合的跨膜I型蛋白，是肿瘤坏死因子(TNF)超家族成员。 该蛋白能通过不同的信号转导通路介导神经细胞存活或者凋亡。 P75NTR定位于细胞膜上．表达于immature Schwann cells和nonmyelinating Schwann cells Neuregulin-1/ErbB通路在脐带血间充质干细胞 分化为雪旺氏样细胞中的作用