抗结核药物肝损伤预防与治疗课件.pptVIP

（3）危险因素：饮酒或妊娠（+1分），无饮酒或妊娠（0分），年龄≥55岁（+1分），年龄＜55岁（0分）。 （4）伴随用药：伴随用药的肝毒性不明确，但发病时间符合（-1分）；已知伴随用药的肝毒性，且与发病时间符合（-2分）；有伴随用药致肝损伤的证据，如再用药反应等（-3分）。 （5）除外其他非药物因素。 （6）主要因素：甲、乙或丙型肝炎，胆道阻塞，酒精性肝病，近期有血压急剧下降史；其他因素：原发病的并发症，巨细胞、EB或疱疹病毒感染。除外上述所有因素（+2分），除外上述6个主要因素（+1分），可除外4-5个主要因素（0分），除外4个以下主要因素（-2分），高度可能为非药物因素（-3分）。 （7）药物肝毒性已知情况：在说明书中已注明（+2分）；曾有报道，但在说明书中未注明（+1分）；无相关报告（0分）。 （8）再用药反应：再用药后ALT升高＞2倍ULN（+2分）为阳性；再用药后ALT升高＞2倍ULN，同时合并使用其他药物（+1分）为可疑阳性；再用药后ALT升高＜2倍ULN（-1分）为阴性。 分值说明： ＞8分为极有可能，6-8分为很有可能，3-5分为可能有关，1-2分为可能无关，≤0分为无关。 鉴别诊断 病毒性肝炎 巨细胞病毒感染 自身免疫性肝炎 酒精性肝病 血吸虫性肝病 抗结核药物所致DILI的处理 处理原则 治疗前综合评估患者的结核病病情、肝损伤程度、相关危险因素及全身状况等。 仅ALT＜3倍ULN，无明显症状，无黄疸，可在密切观察下保肝治疗，并酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物。 ALT≥3倍ULN，或总胆红素≥2倍ULN，应停用肝损伤发生频率高的结核药物，保肝治疗，密切观察。 ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素≥3倍ULN,应立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗，严重肝损伤患者应住院采取综合治疗措施，有肝功能衰竭表现时应积极采取抢救措施。 抗结核药物所致DILI的预防 抗结核治疗前应详细询问既往用药史，有无酗酒史和肝病史等，同时应进行较全面的检查，包括肝脏生化指标、肝炎病毒血清血清免疫标志物等，必要时进行肝脏、胆囊影像学检查等。 有高危因素的患者需谨慎选用抗结核药物，尽量少用或慎用肝损伤发生频率较高的抗结核药物。 抗结核药物肝损伤概述 古蔺县人民医院感染科 闫文学 药物性肝损伤（drug-induced liver injury,DILI）：指在使用抗结核药物过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。 全球DILI发生率13.9/10万，我国抗结核药所致DILI发生率8%-30%。 抗结核药物所致DILI居所有药物首位。 抗结核药物所致DILI的发生机制 代谢特异质发生机制 N-乙酰转移酶-2（NAT2）基因多态性 细胞色素P450(CYP)2E1的C1/C1基因型 谷胱甘肽-S-转移酶基因（GST）多态性 GSTM1基因型 药物代谢产物对肝脏的细胞毒性作用 直接毒性作用 具有剂量依耐性 个体发生率高 氧化应激机制 虽尚有争议，但动物实验及临床观察表明，抗结核药物所致DILI中，有氧化应激机制存在。 常用抗结核药物所致DILI机制 异烟肼 非过敏性肝损伤 活性代谢产物（乙酰肼，二乙酰衍生物） 临床表现：胆红素增高，ALT升高 异烟肼所致DILI的表型 耐受：未出现肝损伤的生化依据 适应：出现肝损伤的生化依据，停药后恢复正常 易感：初期即出现肝损伤，不及时停药进展为显著地肝损伤 利福平 单用利福平出现急性肝损伤为个体超敏反应 干扰胆红素、胆酸的清除 联用异烟肼、利福平DILI发病率显著高于单用异烟肼 利福平促进异烟肼代谢产物的产生 吡嗪酰胺 干扰脱氢酶，抑制自由基的产生，诱导脂质过氧化 肝蓄积作用 过敏作用 严重不良反应事件显著高于异烟肼、利福平 乙胺丁醇 少有肝损伤 过敏反应极少 联用不增加其他药物肝损害几率 有视力损害等其他不良反应 利福布汀、利福喷丁、丙硫异烟肼、PAS发生率较高。 氟喹诺酮类、氯法齐明、克拉霉素发生率低。 氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝氨酸、利奈唑胺极少有DILI。 抗结核药物所致肝功能衰竭 多为超急性反应 病死率高 原因多为特异质反应，非剂量相关细胞毒性 多发生于用药5d内 生育年龄女性发病率高 抗结核药物所致DILI的相关危险因素 老年人 酗酒 合并肝炎 结核合并丙型肝炎是独立危险因素（高5倍） 营养不良 HIV感染 遗传易感性因素 基因多态性、乙酰化状态 抗结核药物所致DILI的临床分型 急性、慢性 多为急性 急性DILI的类型 肝细胞损伤型 最多见，肝衰竭概率最高 血清ALT≥2倍ULN，且ALP正常或ALT/ALP升高倍数比≥5。 如合并胆红素增高，预后