第五章-微生物药物_.ppt

3、化疗指数 化疗指数是评价一种药物安全性和有效性的综合指标。 化疗指数=药物最小有效剂量/药物最大耐受剂量 化疗指数越低，药物的安全性和有效性就越好。 例如，青霉素对感染链球菌病人的化疗指数为0.01-0.001，这是目前已知化疗指数最低的药物之一。 4、对临床上使用的微生物药物的一般要求 综合以上对药物安全性和有效性的评价，提出了以下微生物药物在临床上应用的必要条件： （1）化疗指数至少在0.3以下； （2）对特定的病原有选择性作用； （3）在体内容易和病原菌接触，且不易被血液、脓液、组织浸液、坏死组织等破坏； （4）用于全身给药时要求吸收确切，排泄较慢； （5）病原菌不易产生抗药性； （6）无致畸、致癌和其他重大毒性反应； （7）副反应不影响治疗，而且是可逆的，停药后能恢复正常； （8）长期给药在体内不积累，也无成瘾性。 第三节 临床上应用或正在开发的微生物药物 一、抗感染微生物药物 二、抗癌微生物药物及免疫调节剂 三、微生物产生的降血脂和降血压物质 四、微生物产生的其他药理活性物质 五、用重组微生物生产的活性蛋白质类药物 一、抗感染微生物药物 迄今已发现的抗感染微生物药物有数千种，合成与半合成的有数万种，但通过有效性和安全性评价、被各国药政部门批准而在临床上应用的总共只有150种左右。这些抗感染微生物药物按作用对象可分为以下几类： 1、抗细菌抗生素 （1）类别 抗细菌抗生素是品种最多的一类抗生素，按化学结构可分为?-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环类、肽类抗生素等。 （2）?-内酰胺类抗生素 主要有： 如：青霉素(penicillin)、头孢霉素等及其半合成产物如氨苄青霉素(ampicillin)、阿莫西林(amoxicillin)；头孢氨苄(cephalexin)、头孢拉定(cephradine)。 产生菌： Penicillum chrysogenum; Streptomyces clavuligerus 等。 （3）氨基糖苷类抗生素 主要有： 链霉素(streptomycin)、卡那霉素(kanamycin)、庆大霉素(gentamicin)等及其半合成产物如阿米卡星(amikacin)等。 产生菌： Streptomyces griseus S. kanamyceticus S. ribosidificus Micromonospora olivasterospora M. purpurea （4）大环内酯类抗生素 主要有： 红霉素(erythromycin)、麦迪霉素(midecamycin)等及其半合成产物如罗红霉素(roxithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)等。 产生菌： Sccharopolyspora erythraea Streptomyces mycarofaciens 4、重组DNA技术的应用使筛选模型更加多彩，药用微生物来源更加丰富 （1）通过基因克隆方法构建基因工程菌，使其产生新的抗生素衍生物或杂合抗生素或有价值的抗生素中间体，或提高现有抗生素的产量，或在多组分代谢产物中选择性地产生所需要的有效成分。 （2）用基因重组方法构建新的微生物或动植物细胞，使其表达与疾病相关的酶或受体蛋白，用于建立新生物活性物质的筛选模型，或用来研究生物活性物质的作用机制。 5、老抗生素及其半合成衍生物不断发现新的生物学活性，开发新应用 如上所述，环孢菌素A (cyclosporin A)是老抗生素开发新用途的一个典型例子。已开发成为一个优良的用于器官移植的免疫抑制剂。 同样，原先作为一般抗生素研究的布雷青霉素(bredinin)和雷帕霉素(rapamycin)，现也已成为临床应用的优良免疫抑制剂。 我国学者陶佩珍也发现，弱抗生素格尔德霉素(geldanamycin)具有很强的抗病毒活性。 第二节 微生物药物的研究与开发 一、微生物药物研究开发的一般程序 二、微生物药物的筛选方法 三、微生物药物的安全性与有效性评价 一、微生物药物研究开发的一般程序 1、采集不同生态系统的土壤或其它可用于分离微生物的天然物质样品。 2、以各种分离培养基对样品进行分离培养，尽可能多地分离各种微生物菌株。 3、对分离得到的微生物用多种精心设计的培养基进行摇瓶培养，然后用乙醇或丙酮对发酵液进行萃取。 4、采用多种精心设计的筛选模型对萃取培养液中存在的代谢产物进行初步筛选，确定有无活性。 5、对初筛有良好活性的微生物菌株进行扩大培养，并对活性代谢产物进行提取。 6、提取的活性代谢产物经过二次筛选确认其活性后，进行理化性质研究，排除已知物质。 7、使用精制的活性代谢产物进行全面的物理、化学、生物学、生物化学性质以及稳定性和化学结构的研究，