涂家生-药品上市后变更中辅料要求与常见问题和药用辅料DMF管理解读.ppt

药品上市后变更中辅料要求与常见问题和药用辅料DMF管理解读 涂家生 中国药科大学 jiashengtu@ 0252010.10南京 一、上市后变更 药品的安全原因：例如中药注射剂的安全性问题 药品的有效性原因：例如灰黄霉素口服不吸收 药品质量原因：例如伊曲康唑注射液 价格原因：希望采用便宜的辅料 便于生产：如有机溶剂包衣换水性包衣液 其它原因：例如原为食品规格，现采用药用规格 我国药用辅料的管理现状和发展趋势 我国辅料注册管理现状 发达国家药用辅料状况 1、生产企业正规，有行业协会协调：IPEC GMP，企业自律 2、品种多、标准高：数千种，药用和食品级, FDA分级 3、新辅料成为推动药品水平的发动机：多功能辅料（如预混辅料），以口崩片为例 4、辅料的质量标准不断升级：FRCs 国际上药用辅料的管理 防止EMA,确保供应链的安全：加强各国协调，防止跨国伪劣辅料的流入；加强药用辅料生产的自律（IPEC呼吁会员实行GMP）；加强销售的管理（COA、GDP）；加强用户审计。 新辅料、注射用辅料实行注册管理 已有辅料DMF管理 质量标准加强安全性和功能性指标的设置 丙二醇、甘油造假 乙醇使用：6岁以下儿童0.5% ；6-12岁5% ；大于12岁儿童10% 花生油毒性：过敏，谨慎使用 糖精：禁用（后味不佳、过敏、肝肾毒性等） 阿斯巴甜：慎用，可导致苯丙酮酸尿症、过敏 山梨醇：可致腹泻 乳糖：乳糖分解酶缺乏的患儿禁用 色素滥用：合成色素很多有毒，慎选 防腐剂超量 二、上市后药品中药用辅料的变更研究指导原则 辅料往往影响安全性和有效性，不能随意变更 参考上市后变更指导原则：已上市化学药品变更研究的技术指导原则；已上市中药变更研究的技术指导原则 风险评估 关注点 辅料的性质：关键辅料？质量易改变？ 制剂的特性：缓释制剂要慎重 安全性：BSE和GMO等 II类变更 变更辅料来源、型号或级别：应根据剂型和辅料的作用研究其影响。进行溶出、释放度比较，如影响轻微，可不进行临床研究 变更用量：如在10%范围内为轻微，否则应慎重 种类变更： 前提条件 1 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。 2除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。 3辅料的功能特性一致。 4处方中着色剂、芳香剂、矫味剂含量一般小于2%（w/w或w/v） 研究验证工作 1说明变更具体情况。对新处方进行相应研究。 2对变更前后产品进行比较研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。 3对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检验。 4对至少1~2批样品进行3~6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。 Ⅲ类变更 重大变更 应进行临床等效研究 三、药用辅料生产的变更显著性评价 变更情况：场地、规模、装置、工艺、包装和标签以及标准（包括原料） 评价指标：1. 变更后辅料的成分或化学性质有无变更？ 2.辅料变更后物理性质有无变更？3.辅料变更后其必需基本组分有无变更？4.辅料变更后其功能性有无变更？5.如果适用，湿度等级是否变更？6. 生物负荷量是否变更？7.任何原料及直接接触包装材料有无发生变更？ 指标1 对化学性质或辅料组分的评价至少要包括所有的正文和内控质量标准中的各项目。可通过比较在改变前后辅料的检验结果来判定是否有统计学显著差异。 指标2 应基于辅料的物理形式和由使用者要求的FRCs。例如，某辅料粉末的制造商应考虑变更对物理参数（例如堆积密度，表面积，颗粒形状和粒径分布）的影响。液体辅料可能需评价变更对其pH和粘度的影响。对于所有的聚合物辅料，应考虑变更对物理性质（例如分子量分布）的影响。 指标3 当变更导致辅料中必需组分改变时，应有客观标准。不如下几种情况：经鉴定的有机杂质；多于或等于0.10%的未鉴定有机杂质（注：很多辅料因其陈分复杂，如天然聚合物，无法得到该结果。但应在文件中说明无法测定的原因）；残留溶剂；无机杂质。 建立杂质的可行性随着辅料的组成和来源的不同而不同。某些辅料的杂质鉴定和定量是相当困难的。 显著变更可通过比较变更前后杂质的情况来确定。若杂质大于等于0.10%、或其具有生理学效应、或其在低水平时认为是不安全的，则该杂质应检测。 杂质随着辅料的性质、制造中使用的原料和其化学组成而变化。当新的杂质浓度大于等于0.10%或当之前存在大于等于0.10%的杂质消失时，认为这样的改变是显著的。相应正文注明的杂质和检验报告（COA）中杂质的量的改变可作为化学指标用于评价变更的显著性。 当判定变更显著性时应考虑残留溶剂水平的改变。 指标4 需要有评价辅料功能性改变的客观标准。但辅料制造商并不一定知道辅料的每种用途