精准医疗下的个体化用药基因检测.pptVIP

基因检测预测他汀毒副作用已经被临床应用 OATP1B1( polypeptide organic anion transporter P1B1,有机阴离子转运多肽P1B1 , 由SLCO1B1 基因编码) 参与肝脏摄取他汀 SLCO1B1 基因中有两个常见rs4149056(521T＞C,Val174Ala，*5), rs2306283 (388A＞G) 影响肝脏转运他汀的功能 一项发表在NEJM上的GWAS发现一个多态rs4363657影响大剂量辛伐他汀(80mg) 致心肌病，此位点同521T＞C高度连锁(R2=0.97) 。此发现后来得到重复。但效益未在阿托伐他汀及普伐他汀中得到验证，提示此效益为辛伐他汀特异性 2010年，美国约210万人用 80mg的辛伐他汀，因为80mg剂量的辛伐他汀增加肌病（包括致死性横纹肌溶解）风险， 2011年6月 FDA宣布辛伐他汀说明书被修订，不提倡开最高80mg剂量的辛伐他汀处方。检测出SLCO1B1 基因rs4149056*5预示更高的风险 ? SLCO1B1 *5的毒副作用辛伐他汀 阿托伐他汀 普伐他汀、洛伐他汀或氟伐他汀（在40mg的辛伐他汀中*5的关联性同样被证实） ? 虽然目前证据还在积累过程中（辛伐他汀1A，余2A），如果发现SLCO1B1 *5 （突变）改用其他水溶性他汀，减小剂量，或用其他药物。 5.Β-受体阻滞剂的ADR β -受体阻滞剂美托洛尔(倍他乐克) 主要被CYP2D6代谢，其最常见遗传变异CYP2D6*4(rs3892097) 导致其失活，美托洛尔高暴露，导致心率和血压过度下降副作用，可根据CYP2D6的代谢型进行分类：（比索洛尔，卡维他洛不经CYP2D6） PM（慢代谢）:换药，用比索洛尔/卡维他洛或减少75%剂量 IM （中间代谢） : 换药，用比索洛尔/卡维他洛或减少50%剂量 UM （快代谢） : 换药，用比索洛尔/卡维他洛 6. HLA-B 15:02HLA-B 58:01 (SJS/TEN) In patients of Chinese ancestry, there is a strong association between presence of one or two copies of the HLA-B*1502 allele and the risk of developing SJS/TEN (Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis). The HLA-B*1502 allele has been reported present in greater than 15% 可能携带HLA-B*1502等位基因的患者在接受卡马西平治疗之前应进行HLA-B*1502等位基因筛查，筛查结果阳性的患者不宜使用卡马西平，除非其效益明显大于风险。 医护人员应避免将苯妥英和磷苯妥英作为卡马西平的替代药物用于此类患者。 在服用卡马西平并出现严重皮肤反应的患者中，超过90%的不良反应是出现在治疗的最初几个月。已服用卡马西平数月且没有出现皮肤反应的患者发生这种风险的几率较小。同样，服用苯妥英发生严重皮肤反应也绝大多数出现在治疗的最初几个月。 拉莫三嗪，奥卡西平与卡马西平结构类似，亦有风险。 可能携带HLA-B*1502者，奥卡西平可致中度斑丘疹。 2014年4月，武汉某三甲医院，连续发生别嘌醇和卡马西平严重不良反应事件 2014年8月，广州某三甲医院，连续发生别嘌醇严重不良反应事件 别嘌呤醇（allopurinol ） 出现包括SJS等严重皮肤不良反应的风险高。一旦出现，死亡率高达26%。在欧洲，别嘌醇是导致SJS的主要原因。在亚洲，别嘌醇是卡马西平之后，第二位导致SJS的原因。 汉族所有别嘌醇诱导的SJS患者，100%都是HLA-B *5801等位基因携带者，而在别嘌醇耐受者中，只有15%是HLA-B *5801等位基因携带者。 在正常人群中，20%为HLA-B *5801等位基因携带者。另有数据显示，中国人群中，其频率为8.8-10.9%。在中国人群中，其风险比OR高达580.3。 检测： HLA-B *5801 rs9263726 G A 7. UGT1A1 基因与结直肠癌个体化医疗 结直肠癌的发病率和致死率居高不下，是严重危害我国人民健康的重大杀手之一，除手术治疗外，化疗和分子靶向治疗是目前治疗结直肠癌的较为有效的方法。 伊立替康是作用于细胞周期S期的喜树碱类药物，能够通过有选择性地抑制拓扑异构酶I的活性来干扰DNA复制。 常见UGT1A1 基因突变 UGT1A1*28：启动子区TA重复序列突变，野生型