抗肿瘤氟喹诺酮C3等排衍生物Ⅰ.PDFVIP

第２９卷 第７期 应 用 化 学 Ｖｏｌ．２９Ｉｓｓ．７ ２０１２年７月 　　　　　　　ＣＨＩＮＥＳＥＪＯＵＲＮＡＬＯＦＡＰＰＬＩＥＤＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　　　　　　　 Ｊｕｌｙ２０１２ 抗肿瘤氟喹诺酮 Ｃ３等排衍生物（） Ⅰ ———双 二唑甲硫醚衍生物的合成和抗肿瘤活性 ａ ａ ａ ａ ａ 王国强　段楠楠 　曹铁耀 　温晓漪　银　俊 ａ ａ ｂ ａ 王　伟 　谢松强　黄文龙　胡国强 ａ ｂ （河南大学化学生物学研究所　开封４７５００１；中国药科大学新药研究中心　南京２１０００９） 摘　要　基于抗菌氟喹诺酮的作用靶拓扑异构酶与哺乳动物的相似性，为寻找由抗菌活性到抗肿瘤活性转 化的有效修饰方法，用 二唑杂环作为诺氟沙星（１）的羧基电子等排体得中间体，１乙基６氟７（哌嗪１基） ３（５巯基１，３，４ 二唑２基）喹啉４（１Ｈ）酮（３），化合物３与氯甲基 二唑（４ａ～４ｅ）进行Ｓ醚化得双 二 唑甲硫醚（５ａ～５ｅ），再进一步甲基化和季铵化得相应的Ｎ甲基双 二唑甲硫醚（６ａ～６ｅ）和Ｎ，Ｎ二甲基双 １ 二唑甲硫醚碘化物（７ａ～７ｅ）。双 二唑甲硫醚目标物的结构经元素分析、ＨＮＭＲ、ＭＳ技术确证。采用ＭＴＴ 法评价了目标化合物对体外培养人肝癌细胞株Ｈｅｐ３Ｂ生长的抑制活性。结果表明，１５个目标化合物的抑制 活性均显著高于对照化合物１的抑制活性，其季铵盐的ＩＣ值低于２５０ ｍｏｌ／Ｌ，显示出潜在的抗癌活性。 ５０ μ 关键词　氟喹诺酮，电子等排体， 二唑，季铵盐，抗肿瘤评价 中图分类号：Ｏ６２１　　　　　文献标识码：Ａ　　　　　文章编号：１００００５１８（２０１２）０７０７６９０６ ＤＯＩ：１０．３７２４／ＳＰ．Ｊ．１０９５．２０１２．００３６０ ［１］ 基于作用机制或／和结构的药物设计是发现新先导化合物的有效途径 。因抗菌氟喹诺酮药物的 ［２］ 作用靶拓扑异构酶（ＴＯＰＯ）与哺乳动物的ＴＯＰＯ具有功能和序列的相似性 ，并且拓扑异构酶抑制剂 ［３］ 也是目前抗肿瘤药物研究的重点领域之一 ，因此将抗菌氟喹诺酮转化为抗肿瘤氟喹诺酮的研究备受 关注。由于受抗菌氟喹诺酮构效关系的影响，对氟喹诺酮分子的结构修饰多集中于喹啉骨架 Ｃ７位氮 ［４］ 杂环上，而对Ｃ３位羧基变化研究甚少 。虽然已合成了结构包括双环、三环、四环、多环及手性和类黄 酮等喹诺酮候选化合物，但因尚难解决其体内毒性或稳定性或生物利用度等问题而未进入临床评 ［５］ 价 。因此，寻找其新的结构修饰途径和方