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具有癌症选择性毒性两亲性阳离子多肽 　　摘要： 在过去的二十年中，具有癌症选择性毒性的两亲性阳离子多肽已经出现。以抗癌活动的范围为基础，可以将其划分为两类。第一类是能高效抵御细菌和癌细胞，但不破坏哺乳类动物细胞的多肽类。第二类是对细菌有毒性，对抵御哺乳类癌症和非癌症细胞也有同样的作用。大部分的抗菌的和抗癌的两亲性阳离子多肽类分享同一个导致癌细胞膜被选择性破坏或者渗透作用和线粒体肿胀的膜自溶模式，这个模式的活动似乎绕开了原有的抵御机制。由于阳离子多肽不良的药物代谢动力学性能，高的生产成本，以及本身对癌细胞的低选择性，使以阳离子多肽为基础的化学疗法发展成为困难的。此外，两亲性阳离子多肽类具有绕开原有的抵御机制，为癌症的治疗提供一个新的方面和支撑[1]。 关键词：两亲性阳离子多肽，细胞膜，选择性，耐药性 【分类号】：TQ460.1 1.前言： 目前使用的大部分抗癌试剂，它们对于正常哺乳细胞表现出很少或没有选择性的毒性，这就导致了严重的后果。为了抵抗耐药性和减少正常细胞的细胞毒性，新型药物的发展以及高效癌细胞选择性是非常重要的。因为它们的新型作用机制、耐药性发展的可能性下降、较低的固有的细胞毒性。 本论文将介绍这些两亲性阳离子多肽。大部分的两亲性阳离子多肽能够选择性破坏细胞膜，可能是通过瞬间孔隙形成或者对脂质包装的破坏来实现的。研究认为，两亲性阳离子多肽的选择性细菌细胞毒性是因为它与细菌细胞膜上净负电荷密切吸引力，这与具有代表性的由两性离子磷脂质组成的真核脂质双层膜形成对照[2]。有趣的是，许多两亲性阳离子多肽多也具有杀死癌细胞的能力。基于它们的抗癌活动范围，我们能把它分为两个部分。第一部分包含高效的针对细菌和癌细胞的抵抗，但对哺乳动物细胞没有作用；这类多肽包括天蚕素和蛙皮素等。第二部分包含的多肽对细菌、哺乳类的癌细胞和非癌细胞都有毒性。这部分成员包括蜜蜂毒液的蜂毒肽、昆虫防卫素和人类的LL-37。 2. 抗菌肽选择性的渗透性和毒性与癌症细胞膜之间的差异有关联 癌症细胞膜和正常细胞膜之间存在的种种根本的差异能够解释某些抗菌肽对癌症的选择性毒性。癌症细胞膜由于阴离子分子的表达升高，通常呈净负电荷性。相反地，正常的哺乳动物细胞膜的表面主要成分为中性的两性离子磷脂和固醇类。胆固醇，真核细胞膜中的主要的组成成分，它主要通过改变细胞膜的流动性，从而干扰细胞溶解性的抗菌肽插入细胞膜，从而保护真核细胞免受抗菌肽的溶解。癌症细胞膜和非癌症细胞膜之间的另一个差异是微绒毛的数量。与正常细胞相比，癌细胞膜表面的微绒毛数量相对较多；这增加了癌症细胞的表面积，这可能会使与癌细胞相会作用的抗菌肽的数量增多[3]。 3.对抗菌肽进行化学修饰可以提高药物代谢动力学和减少它的毒性 两亲性阳离子多肽为基础的抗癌药物的发展受到阻碍，是因为它贫乏的药物学性质。阳离子多肽天然存在的L-氨基酸易发生蛋白的水解，这降低了它的口服生物利用度。为了增强这些药物对蛋白的水解作用的抵抗性，我们把L-氨基酸部分或全部更换成D型氨基酸，或加入包括不寻常的侧链但不影响抗癌效果的非天然性氨基酸。例如，对患有几种类型肿瘤的老鼠，实施腹腔内注射给多肽类蛙皮素2和所有D-氨基酸的类似物MSI-238的药物；两个都对P388型白血病、S180型腹水和自发性卵巢肿瘤有作用。与蛙皮素相比，MSI-238虽然显示了10倍的体外抗菌活性，但是它在体内对小鼠肿瘤只有2倍以上的活性[4]。 另一种克服多肽的贫乏的药物代谢动力学性质和毒性的方法是，载体介导的、编码膜自溶性或细胞凋亡的多肽的基因进入到癌细胞中。例如，天蚕素在肿瘤细胞中的表达，导致了癌症发生的减少或不发生。另一个可以降低多肽的毒性的策略，是把它与归位肽相结合。归位肽是合适的肿瘤的治疗和诊断剂的载体，由于其选择性在体内有特定位点。然而，肿瘤归位肽没有细胞穿透的属性，这显著地降低它们的适用性，因为他们无法携带药物分子进入癌细胞。为了克服这个缺点，嵌合肽共轭物含有一个与归位肽序列链接的细胞穿透多肽序列。 4.抗菌肽与其它抗癌药的联合运用的效果和多药耐药性的出现 当抗菌肽与传统的化疗药物联合运用时，它的细胞膜自溶性机制会相加或产生协同作用。例如，对卵巢癌，乳腺癌和白血病细胞展现抗癌活性的天蚕素，它可以协同抗癌药S-氟尿嘧啶，阿糖胞苷对急性淋巴细胞性白血病细胞产生抑制作用。此前，我们发现蛙皮素与顺铂、阿霉素、依托泊苷等化疗制剂的联合运用，对肺癌细胞的抵抗有附加作用。有趣的是，这些抗癌肽的效力并没有受到存在的多药耐药基因（MDR1）影响[5]。相似的结果在蛙皮素2]对转染MDR1基因的人类BRO黑色素瘤细胞的作用中也有发现。基于这些结果，溶膜性的阳离子多肽能够避开已形成的阻碍机制，对于推迟