氧化应激在阿尔茨海默病发病机理中作用.docVIP

氧化应激在阿尔茨海默病发病机理中作用 　　【摘 要】随着我国人口老龄化速度加快，阿尔茨海默病（AD）对人类健康的威胁日趋严重，探讨AD的发病机制，寻求治疗AD的措施成为当前神经科学亟待解决的问题。氧化应激是轻度认知损害（MCI）和AD发病的最早期改变之一，它的出现早于SP和NFT，在AD发病机理中占有很重要的地位.本文就近年氧化应激在阿尔茨海默病发病机理的研究做一综述。 【关键词】阿尔茨海默病；活性氧；氧化应激；β淀粉样肽；线粒体功能障碍；细胞凋亡；BDNF 【中图分类号】R602 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）03-0087-02 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）又称老年性痴呆，是老年期痴呆最常见的一种，占所有痴呆患者的50%-60%。AD是以发病早期近记忆减退，进行性认知功能障碍和行为损害为特征的脑神经退行性疾病[1]，最先因德国巴伐利亚的神经病理学家Alois Alzheimer于1906年报道，1910年由他的同事Emil Kraepelin命名而得名[2，3]。AD在老年人群发病率很高，仅次于心脏病、肿瘤、脑血管病，排名第四位，65岁以上老年人群发病率5%，而85岁及以上高达20%-30%[4，5]。神经细胞外β淀粉样肽（amyloid β-peptide，Aβ）聚集形成的老年斑（senile plaques，SP）、神经细胞内过度磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）、神经元丢失和胶质增生是其重要病理特征[6]。目前研究认为AD发病机理复杂，其中Aβ瀑布学说、过度磷酸化tau蛋白、胆碱能神经损害、氧化应激、线粒体功能障碍、细胞凋亡、炎性机制等是AD的主要发病原因，但神经科学发展自今仍不能彻底揭示AD的发病机理，AD目前仍是老年神经病学研究中的一个重点和热点问题。随着我国人口老龄化速度加快，AD对人类健康的威胁日趋严重，因此探讨AD病因和发病机制，寻求治疗AD的措施成为当前神经科学亟待解决的问题。氧化应激是轻度认知功能障碍（mild congnitive impairment，MCI）和AD发病的早期改变之一，它的出现早于SP和NFT，在AD发病机理中占有很重要的地位[7-9]。本文就近年氧化应激在阿尔茨海默病发病机理的研究做一综述。 1.自由基、活性氧与氧化应激概述 自由基是机体代谢过程中不断产生的，带有一个以上不配对电子的原子、原子团或分子。活性氧（reactive oxygen species，ROS）有时也叫氧自由基，指从氧衍生出来的自由基及其产物[10]，主要有羟自由基、超氧阴离子、过氧化氢、一氧化氮等。氧化应激（oxidative stress）的发生是由于机体活性氧的产生与抗氧化防御系统之间的平衡被打破，活性氧产生过多，而活性氧具有高度氧化活性，能损伤生物大分子或细胞成分，引起糖基化终末产物（Advanced glycation endproducts，AGEs）的产生、脂质过氧化、蛋白质氧化和DNA损伤等，从而导致疾病的发生[11-13]。 2.活性氧与Aβ Aβ是AD发生的始动因子，它的生成并聚合沉积，继而形成老年斑同时伴神经元损害是AD病理机制的中心环节[14]。SP的主要成分是Aβ，Aβ的异常增多是由于β分泌酶和γ分泌酶作用于β淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）生成增多的Aβ异常聚积及Aβ的清除功能障碍形成的[15]。Aβ通过氧化应激参与AD的发生与发展已成共识。有研究显示Aβ主要与细胞膜AGEs受体结合激活NF-κB，导致活性氧的产生；也可通过影响神经细胞膜钙通道及与N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体结合，使通道开放增多，增加细胞外钙内流触发细胞内线粒体钙释放，致钙稳态失衡，导致大量活性氧的产生[16，17]； 还可通过与金属离子结合发生Fenton反应诱导活性氧的产生[18]。活性氧的产生不仅损伤生物膜，影响细胞功能，减少对Aβ的清除；也能提高β分泌酶和γ分泌酶的活性，促使更多的APP转变为Aβ，进而增加Aβ生成，导致老年斑的形成；Aβ增多进一步增加活性氧的产生，形成恶性循环[19]。 3.活性氧与线粒体功能障碍 正常情况下线粒体摄取的氧中的1%-4%转化为活性氧，是体内活性氧的主要来源。因缺乏组蛋白等DNA保护蛋白的保护，当活性氧浓度明显升高时线粒体质膜对氧化应激相当敏感，线粒体DNA受到氧化损害的风险远远大于细胞核DNA，活性氧可破坏线粒体酶及分子靶点，导致线粒体电子传递链和氧化磷酸化功能障碍，引起胞外的大量钙内流，