精神药物的治疗药物监测.ppt

精神药物的治疗药物监测 首都医科大学附属北京安定医院 李文标 影响药物血中浓度的因素 药物制剂的质量 病人服药的依从性 遗传因素 生理因素 疾病 合并用药 生活习惯 具备以下条件的药物可不必进行治疗药物监测 病人对药物的个体差异较小，药物具有标准的起始用量和治疗量； 从开始用药到药物产生效应所需时间短； 疗效及副作用的评定有客观而简单的标准； 药物作用效应与用药剂量线性相关； 由过高血药浓度所造成的毒副作用易于发现和测查。 治疗药物监测的先决条件 充分的药代动力学研究资料； 有适宜的分析测定方法； 血药浓度比用药剂量与药物效应的关系更为密切，并且已经确定有效浓度范围； 药物的体内过程存在着较大的个体差异; 药物过量引起的毒性反应与其所治疗疾病的某些症状难于区别; 起效时间长，短时间内难于判断疗效的药物，临床上没有判断疗效的简单而明确的指标. 需要加强药物浓度监测的情况 并发某些可能影响药物体内过程的疾病时； 同时服用可能发生相互影响的药物时； 老人、婴幼儿、儿童、青春期及妊娠期； 常规剂量用药，未达到预期疗效或出新了明显的毒性反应时； 怀疑未按医嘱用药或滥用药物时； 药物过量中毒时。 药物过量中毒时血药浓度监测的意义 协助临床医生了解中毒药物的种类； 判断中毒程度，为制定治疗方案提供依据； 观察治疗措施的效果，指导治疗方案的调整； 为药物过量中毒时的药理学研究提供资料。 血药浓度的测定方法 分光光度法 薄层色谱法 气相色谱法 高效液相色谱法 免疫学方法 火焰光度法和原子吸收分光光度法 细菌学方法 三环类抗抑郁药药代动力学(1) 血浆达峰时间2~6小时 口服生物利用度30~70%，首过效应明显 血浆蛋白结合率90~95% 表观分布容积约为15~70L/Kg 主要代谢方式去甲基化、羟化和结合 三环类抗抑郁药药代动力学(2) 原形药及其代谢产物主要经肾由尿中排出，少数由胆汁和粪便中排出 半衰期较长 叔胺类药物阿米替林和丙咪嗪的半衰期分别为17~24小时和6~24小时 仲胺类代谢产物去甲替林和去甲丙咪嗪的半衰期更长，分别为15~93小时和12~76小时 三环类抗抑郁药治疗药物监测的有关参数 三环类抗抑郁药血药浓度与毒副作用(1) 一般副作用 口干、便秘、视物模糊、尿潴留、嗜睡、体重增加等与血药浓度相关，在治疗浓度即可出现，存在较大个体差异 三环类抗抑郁药血药浓度与毒副作用(2) 中枢神经系统毒性与血药浓度密切相关 TCAs血浆浓度150ng/ml，几乎不出现CNS毒性反应和脑电图异常 TCAs血浆浓度300ng/ml，发生CNS毒性反应的可能性增加13倍 TCAs血浆浓度450ng/ml，发生CNS毒性反应的可能性增加37倍，容易出现谵妄和癫痫 TCAs血浆浓度1000ng/ml，可引起意识障碍 三环类抗抑郁药血药浓度与毒副作用(3) 心血管系统毒性 体位性低血压与血药浓度关系较差 心律失常和心电图异常与血药浓度关系密切 TCAs血浆浓度200ng/ml，几乎不出现 TCAs血浆浓度200~450ng/ml，减慢束支传导，PR间期和QRS时间延长 TCAs血浆浓度350~700ng/ml，可发生I度房室传导阻滞 TCAs血浆浓度1000ng/ml，严重心律失常 三环类抗抑郁药血药浓度与毒副作用(4) TCAs中枢神经系统毒性和心血管系统毒性的共同特点 在抗抑郁作用的浓度范围内均不易出现 严重程度与血药浓度密切相关 均可隐匿性出现，易被忽视 血药浓度过高均可引起严重后果 浓效关系曲线在老年人均向左移 影响TCAs血药浓度的因素(1) 遗传因素 白种人中慢代谢型占6% 服用相同剂量，黑人比白人的血药浓度高 亚洲人和西班牙人的受体敏感性较高 CYP2D6酶的活性存在着遗传多态性 影响TCAs血药浓度的因素(2) 年龄 服用相同剂量的老年人，血药浓度随年龄增加而增高，可达40岁以下成年人的两倍 老年人对TCAs 的敏感性增加，中毒阈降低 3~10岁的儿童以公斤体重计，服用相同剂量，血药浓度高于成年人 青春期前后血药浓度变化较大 影响TCAs血药浓度的因素(3) 药物相互作用 卡马西平、苯妥英、丙戊酸；利福平；苯巴比妥、水合氯醛、导眠能及口服避孕药等可诱导羟化酶，增加TCAs代谢，使其血浆浓度下降。 氯丙嗪、甲硫达嗪、奋乃静、氟哌啶醇；哌醋甲酯；戒酒硫、氯霉素、氢化可的松、甲状腺素、雌激素、奎宁等可抑制TCAs的代谢，使其血浆浓度增高。 影响TCAs血药浓度的因素(4) 药物相互作用 美沙酮可明显提高去甲丙咪嗪的血清浓度 T3可以减少TCAs与血浆蛋白的结合，使血液中游离TCAs增加；甲状腺素水平的增高可增加神经组织对TCAs的敏感性 西咪替丁和?受体阻滞剂通