含氟手性药物讲稿.pptVIP

含氟手性药物 吴范宏 教授 华东理工大学化学与分子工程学院 前言 氟是最活泼的非金属元素，也是电负性最强的元素，而且氟原子的半径与氢原子最为接近。由于氟原子的这些特性，在药物分子中引入氟原子，会引起其电子效应和理化性质的变化，从而使其生物活性显著变化，而且会产生拟态效应，生物体往往不能识别而摄入易引起代谢失常。当氟原子取代化合物中的氢原子后，其类脂化合物在生物膜上的溶解度得到增强，促进其在生物体的吸收和传递速度，在许多情况下可增加药物的生物活性。由于含氟药物具有独特的性能，近二十年来，含氟药物不断涌现。一些含氟药物，如含氟喹诺酮类抗菌素、麻醉剂、心血管药物、甾体药物和非甾体消炎镇痛药等等相继用于临床，取得了良好的疗效。 近年来随着单一对映体药物的日益引起重视，药物市场上手性药物比例逐年上升，据TCL国际技术咨询公司估计，1998年全球单一对映体药物市场总销售额已达964亿美圆，年增长率约为11%。1999年美国开发上市的37中NCE药物中有18种为手性化合物，单一对映体新药就有16种。含氟药物中有许多是有手性的，近年来国际上开发了一些手性的含氟药物，在药物疗效和毒副作用等方面均有明显进步。 随着有机氟化学和手性分离、合成的深入研究，氟化方法、试剂和手性技术的不断发展，将会有更多、更好的含氟手性药物出现，为人类造福。 氟伐他汀合成路线之二 母环部分(Wittig-Horner 试剂)合成方法 阿伐他汀（Atorvastatin） 化学名：[R-(R’,R’)]-2-(4-氟苯基)-?,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-(1H)-吡咯-1-庚酸钙盐 分子式：C66H68CaF2N4O10 CAS：[134523-03-8] 阿伐他汀合成路线之二 阿伐他汀合成路线之三 阿伐他汀合成路线之四 阿伐他汀合成路线四中XLII的合成 含氟抗菌素 氟喹诺酮类抗菌剂 左旋氧氟沙星 超威沙星（Trovafloxacin） 氟啶酮 左氧氟沙星（Levofloxacin） 左氧氟沙星合成路线之一 左氧氟沙星合成路线之二 手性还原剂合成 超威沙星（Trovafloxacin） 化学名：7-[(1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮杂双环[3,1,0]已烷-3-基]-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸单甲磺酸盐 分子式： C20H15F3N4O3.CH4O3S CA登录号：147059-75-4；147059-72-1（游离体） 超威沙星合成路线 氟啶酮 化学名：8-[3-(S)-氨基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐单水合物 分子式： C18H20FN3O3?HCl?H2O CA登录号：[162763-53-3]无水化合物 [162829-89-2]无水化合物，未确定的异构体 [162829-90-5]无水化合物，游离碱 氟啶酮合成路线 伏立康唑 Voriconazole 利奈唑酮 （linezolid） 三、含氟抗抑郁药物 氟西汀 帕罗西汀 氟西汀 混旋氟西汀的合成 路线3：氟西汀的拆分 帕罗西汀（Paroxetin ） 帕罗西汀合成路线 四、含氟抗癌药物 抗前列腺癌药物比卡鲁胺（Bicalutamide） 吉西他滨(Gemcitabine) 比卡鲁胺（Bicalutamide） 外消旋体Bicalutamide的合成 路线2：S-柠苹酸（2-甲基-2-羟基-丁二酸）为手性原料 路线3：用 (R)-(-)-莰基氯来拆分 吉西他滨(Gemcitabine) 吉西他滨(Gemcitabine)的合成路线 五、其它药物 1．泌尿生殖系统用药Dutasteride(度他雄胺) 2. 面部脱毛药依氟鸟氨酸(Eflornithine hydrochloride) 度他雄胺 ( Dutasteride ) 度他雄胺 ( Dutasteride )的合成 依氟鸟氨酸(Eflornithine hydrochloride) 依氟鸟氨酸的合成路线 分子式：C9H11F2N3O4 299.66 【CAS登记号】：95058-81-4 化学名：2’-脱氧-2,2’-二氟胞嘧啶；2’-deoxy-2,2’-difluorocytidine 路线1： 路线2： 分子式：C27H30F6N202 分子量：528.53 CAS: 164656-23-9 (4αR,4βS,6αS,7S,9αS,9βS,1lαR)-N-[2,5-二(三氟甲基)苯基] -2,4α,4β,5,6,6α,7,8,9,9α,9β,10,11,11