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调脂领域新纪元 1 调脂治疗的现状 血浆胆固醇的两个来源------合成与吸收 依折麦布作用机理及药代动力学 依折麦布的疗效及安全性 依折麦布正在进行的多中心临床研究 新的 “更低一些更好” 的治疗目标 需要更强的治疗方法 NCEP ATP III中LDL-C 2.6 mmol/L (100 mg/dl)是高危患者治疗的靶目标值 用标准剂量的他汀类大约略超过半数的高危患者LDL-C达到2.6 mmol/L (100 mg/dl) 某些高危患者,使用标准剂量的他汀不能使其达到LDL-C的目标值，则可能的选择包括： 增加他汀类的剂量 给予另一种降脂药，如依折麦布 REALITY研究：目前治疗方案下达标率不理想 NEPTUNE II: 正在进行治疗的极高危病人很难达到推荐治疗目标LDL-C70mg/dl 2006中国成人血脂异常防治指南极高危患者的定义 + 2006中国成人血脂异常防治指南开始治疗标准值及治疗目标值 现有调脂治疗存在的局限性 他汀“6定律”-----疗效瓶颈 大剂量他汀的安全性问题 目前调脂药物的联合应用尚不广泛 他汀类剂量加倍， LDL-C降低仅增加6% 他汀类剂量与疗效关系 2 大剂量他汀的安全性问题 IDEAL 研究: 安全性和耐受性的真实反映 大剂量他汀类带来的安全性考虑 调脂治疗中的药物联合治疗应用尚不广泛 尽管联用数种降脂药物常会达到血脂目标，但胆汁酸螯合剂与烟酸等药物的不良事件时有发生，让目前药物联用的使用受到限制－－联合用药的病人不到5% 他汀与其他药物联用受限制的原因如下： 胆固醇的两个来源: 合成与吸收 胆固醇吸收影响血浆LDL-C水平 抑制胆固醇合成促进了代偿性的胆固醇的吸收 依折麦布（益适纯?）: 15年来第一个全新作用机制的降脂药物 烟酸, 1955 胆汁螫合剂, 1961 贝特类, 1967 他汀类 (HMG-CoA 还原酶抑制剂), 1987 胆固醇吸收抑制剂 (依折麦布), 2002 肠道内胆固醇吸收 依折麦布（益适纯?）: 独特的作用机理 依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（NPC1L1） 导致: 减少肠内胆固醇向肝脏输送 减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除 依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54% 依折麦布具有极高的选择性不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收 依折麦布（益适纯?）的代谢 益适纯主要分布于小肠肠腔及胆汁中，全身其他部位分布极少 胆固醇合成和吸收的双重抑制 益适纯?与辛伐他汀联合用药: 显著降低LDL-C 益适纯?与阿托伐他汀联合用药：显著降低LDL-C 益适纯?与他汀类联合用药: 研究结果的一致性 对TG的疗效: 益适纯?与他汀类联合给药汇总结果 对 HDL-C的疗效:益适纯?与他汀类联合给药汇总结果 用益适纯?+辛伐他汀显著改变其它心血管参数 依折麦布(益适纯?) ＋ 任何现有他汀类药物治疗: 可使更多的病人的 LDL-C 达标 依折麦布（益适纯?）联合贝特类治疗 依折麦布联合他汀治疗良好的安全性（汇总结果） 依折麦布联合他汀治疗良好的安全性（汇总结果）4个多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共入组2382个病人，包括依折麦布和阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀所有剂量的联合治疗 依折麦布良好的安全性 以下特殊人群无需调整剂量 轻度肝功能不全患者 鉴于依折麦布暴露量增加对中度和重度肝功能不全（Child-Pugh评分9）患者的影响尚未明确，因此不推荐将依折麦布用于这些患者。 严重肾功能不全患者 （n=8; 平均CrCl ≤30?mL/min/1.73m2）单剂量应用10mg 依折麦布后，其总依折麦布曲线下面积较正常人群（n=9）并无临床显著性意义。 ≥10岁的儿童 ≥65岁的老年患者 最常见的不良反应头痛、腹痛、腹泻，均为一过性 药物相互作用非常少见 依折麦布不经过P450酶系代谢： 依折麦布和被细胞色素 P450酶系1A2、2D6、2C8/9和3A4或N-乙酰转移酶所代谢的药物之间未发现有显著的临床相互作用，如华法令、地高辛、格列吡嗪、甲磺苯丁脲、辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、非诺贝特、吉非贝齐、制酸剂和口服避孕药等，可以同时服用。 环孢菌素A、考来烯胺显著影响依折麦布的药代动力学，应避免同时使用。 The co-administration of ezetimibe with a statin was well tolerated. In the four phase III trials in which ezetimibe was administered alone