先导物的发现.ppt

New Drug Design —第三章 3-1 先导化合物发现与定向发掘 一、 前言 先导化合物 发现先导化合物是药物研究最重要的一步,一旦发现新化学实体(NCE)有一定活性有进一步的研究价值,则通过程序研究,可创制新型结构和特殊药理作用的新药,因此如何发现先导物是寻找新药的主要途径,也是RD的关键. 1、What means Lead compound A lead compound is the starting point when designing a new drug. The compound should have some desirable property that is likely to be therapeutically useful。 The level of biological activity may not be particularly high and not intended to be used as a clinical agent，the toxic and side effect have exacted. but it no matter, drug design aims to improve the desirable effects of the lead compound and to remove the undesirable effect. 要发现先导化合物必须通过药理模型筛选 评价化合物的生物活性的实验模型称为筛选模型 在众多的化合物中挑选出具有生物活性先导物的过程称为筛选。 筛选包括随机筛选和定向筛选两种 随机筛选是从完全未知的化合物群中寻找某一生物活性化合物的方法，又叫普筛 定向筛选 是以特异性的生物活性为指标、针对先导化合物优化研究的衍生物，以期找到生物活性更优的先导物 随机筛选是定向筛选的基础，没有先导物的发现定向筛选就没有根据 建立筛选模型非常重要，筛选模型包括体外（in vitro）和体内（in vivo）两种 体外包括分子、亚细胞、细胞、立体器官等多层次，常见的包括酶、受体、和DNA等，争相高敏化和专一性发展 体内采用不同的动物进行实验 一种模型应用于筛选多种化合物，一种化合物要进行多种模型筛选 3、化合物库的建立 人工合成和天然产物提取分离可获得新的化学实体，形成新的大容量的化合物库是筛选研究的基础。 以生命学科为基础，根据机体内部生命活性物质以及与疾病相关的药物作用靶点设计先导化合物则是另一条更富有的挑战性的捷径。 1．天然产物中活性成分的分离 2．现有药物总结性研究中发现 3. 基于生物转化发现先导化合物 4．广泛筛选 5．研究生理机制，从生命基础过程研究中发掘模型先导化合物 6 药物合成中间体作为先导化合物 二、先导化合物发现 1．天然产物中活性成分(natural sources of Lead compounds） 自然界的演化竞争过程中，自然优化选择而产生了生物活性强的天然产物，它们作为先导化合物，通过药物化学家的提炼和修饰而成为特异性更强的治疗药物。如青霉素、新胆囊收缩素拮抗剂Asperlicin的发现，有时作为动物自我保护的毒液或毒素，也有可能被作为先导物， Natural sources of Lead Compounds Flora（植物群）：traditional sources such as Plants、trees and bushes Animals： Microorganisms： Marine Chemistry：fish、Coral、sponges and so on Human biochemistry：Neurotransmitters、hormones、enzymes 天然生物活性物质紫杉醇（paclitaxel) Lovastatin Lovastatin是自霉菌中分离出来的强效HMG-CoA还原酶抑制剂，临床应用的降胆固醇药物 长春花生物碱 长春花中含有60多种生物碱，其中长春碱，长春新碱以及半合成的长春瑞滨等，主要作用于细胞增殖期的有丝分裂期，破坏纺锤体，使有丝分裂停止。 该类药物在微管蛋白上有两个结合位点。一个是未受损的微管蛋白的生长末端有较高的亲和力，阻止微管蛋白双聚体聚合为微管。另一结合点是在微管壁上，此结合点亲和力较低诱使微管在细胞内聚集形成聚集体。 . 大环内酯类抗生素 组成： 非糖部分 由12~20元环的大环内酯类结构。一般为14、16元环为主。14元环以红霉素及其衍生物为主，16元环主要是天然产物如白霉素、螺旋霉素、麦迪霉素等 配糖基部分 一般含有氨基糖和去氧糖，两部分之间以苷键连起来。 . 抗瘤酮A10(antineuplasto