第5章药物的代谢.ppt

第五章 药物代谢 主要内容 概述 药物代谢的类型和药物代谢酶 影响药物代谢的因素 药物代谢和制剂设计 药物代谢与药效 药物代谢又称生物转化，它可以使药物失去活性和无活性药物活化。 有些药物的代谢产物比其原药的药理作用更强。 通常药物代谢产物的极性都比原药物大 若药物在体内被代谢成极性更大的产物时，不仅使药物失去活性，且由于油水分配系数降低，肾小管中重吸收也相应降低，该药物的清除率增高 药物代谢与药效 吸收的药物在体内并不一定都要经过代谢 有些药物在体内不代谢，以原形从尿中排出 有些药物仅部分发生代谢 药物代谢不仅直接影响药物血浓度和活性代谢物的产生，而且影响药物的排泄过程。 把药物代谢看成是解毒的同义语是不确切的 黄曲霉素本身没有致癌作用，在体内代谢转化发生羟基化作用后而成为致癌物质 异烟肼→乙酰肼 药物代谢的类型和药物代谢酶 药物代谢酶系统 微粒体酶系 主要存在于内质网的亲脂性膜上 肝 其它细胞（小肠、肾等） 微粒体存在于细胞中 光滑面-含有代谢酶 粗糙面-与蛋白质合成有关 光滑面微粒体含有丰富的代谢酶 氧化酶最为重要 氧化反应是体内药物代谢的主要途径 药物大多数都是经过该酶转化 酶的活性可受许多种药物的诱导或抑制 药物代谢的类型和药物代谢酶 非微粒体酶系 存在部位 肝、血浆、肾及其他组织 缩合、氧化、还原、水解 药物代谢部位 药物代谢的主要器官是肝脏。 肝脏生理特点 含有大部分代谢活性酶 高血流量 有些代谢反应在血浆、胃肠道、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑和其它组织进行 。 肝外代谢最常见的部位是胃肠道 肠内的菌丛能代谢药物 药物代谢反应的类型 分为两大类 第一相 (Ⅰ)反应是引入官能团的反应 通常是脂溶性药物经过氧化、还原和水解生成极性基团。 第二相(Ⅱ)反应是结合反应 含有极性基团的原形药物或者的一相反应生成的代谢产物与给体内内源性物质结合生成结合物。 药物代谢反应的类型 氧化反应 微粒体酶的药物氧化：侧链烷基的氧化、O、N、S－烷基的氧化、N－氧化、S－氧化、羟基化、脱氨和脱硫。 非微粒体酶系的氧化：醇、酫、嘌呤类、胺类的氧化 还原反应 羰基的还原、羟基的还原、硝基的还原、偶氮化合物的还原 药物代谢反应的类型 －3 水解作用 酯、酰胺的水解 结合反应 葡萄糖酫酸结合、硫酸结合、甘氨酸结合、乙酰化、甲基结合 首过效应 在吸收过程和吸收后进入肝转运至体循环过程中，部分药物被代谢，使进入体循环的原形药物量减少的现象。 有首过效应的药物生物利用度低 阿司匹林、异丙肾上腺素 、硝酸甘油 为避免首过效应，常采用舌下、直肠下部给药或经皮给药，药物吸收不经肝，直接进入体循环，从而减少首过效应的损失。 肝提取率 指药物通过肝脏从门脉血清除的分数 ，即在肝细胞内随胆汁排出和由药酶转化成代谢产物的药物比例 。 ER=(CA-CV)/CA 其值在0-1之间 提取率高的药物，肝血流影响大，首过效应明显 提取率低的药物，不受血液影响，蛋白结合的影响大 药物与血浆蛋白结合率高，血中游离药物减少，进入肝细胞及胆汁的药物减少，因而肝清除率减少 提取率中等的药物，血流及蛋白结合都有影响 生理因素对药物代谢的影响 性别 年龄 种族和个体 饮食 年龄 胎儿及新生儿的药物代谢酶活性比成年人低得多，所以胎儿、新生儿用药时，多数情况下不仅药效强，毒性也高，对此必须加以注意。 在临床方面，胎儿和新生儿主要存在的问题是肝内高度缺乏葡萄糖醛酸结合反应所必须的葡萄糖醛酸转移酶。新生儿黄疸是由于胆红素和葡萄糖醛酸结合不充分引起的疾病。 性别 机体对药物感受性有时有性别的差别， 一般情况下，雌性动物比雄性动物对药物的感受性强，人也不例外。 在各种动物中只有大鼠曾被证明肝微粒体中的药物代谢酶的活性有性的差别。大鼠体内的葡萄糖醛酸结合、乙酰化、水解反应等都发现有性别的差异，都是雄性大鼠的代谢活性比雌鼠高。 种族和个体 差异由药物代谢酶活性差异引起的。 若所给药物本身有药理活性，其代谢物无药理活性时，那么药物代谢酶活性高的人种或个体，引起药物副作用的危险性小，若将适于代谢酶活性低的人的剂量给予这种人时，往往得不到预期的疗效。 近来研究表明药酶的性质或活性强度是由遗传因子所决定的。药物代谢酶活性异常低的人通常称作药物过敏症，这是个体差别的极端的例子。 饮食 饮食对药物代谢的影响主要来自糖、蛋白质、脂肪、维生素和金属元素等 食物中缺少蛋白质时一般能使药效延长或毒性增加。 许多维生素能影响药物代谢，但不像蛋白质那样明显。仅在严重缺乏时才表现出来 。 影响药物代谢的因素 给药途径的影响 给药剂量和剂型的影响 酶的诱导作用和抑制作用 生理因素对药物代谢的影响 给药途径及剂型对药物代谢的影