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基因与疾病 Gene and diseases 第一节 基因结构异常的分子机制突变 一、DNA一级结构变异的分子机制 自发突变(spontaneous mutation): 在自然条件下,未经人工处理发生的突变 诱发突变(induced mutation): 为经人工处理而发生的突变 １．自发突变 突变频率很低: 10-9 　 Base tautomerization(同分异构化) A:T--- A:C--- G: C About 1 in 104 Spontaneous deamination(去氨基) 自发脱氨基 Three of the four bases have exocyclic amino groups Adenine hypoxanthine Guanine xanthine Cytosine uracil ２．诱发突变的因素及其作用机制 诱变剂(mutagen):能诱发基因突变的　 　　　　　　　　　　　各种内外环境因素　 化学因素:碱基和核苷酸类似物: 5-Fu, 6-MP 　　　　　烷化剂:CTX 　　　　　抗生素类:放线菌素D 　　　　　染色剂:EB 　　　　　亚硝酸盐:脱氨基 物理因素:电离辐射和紫外线 化学因素 碱基类似物 某些碱基类似物可以取代碱基而插入DNA分子引起突变 。  烷化剂 　具有高度诱变活性的烷化剂,可将烷基(CH3-、C2H5-等)引入多核苷酸链上的任何位置,被其烷基化的核苷酸将产生错误配对而引起突变。 染色剂 吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合物可以嵌入DNA的核苷酸序列中,导致碱基插入或丢失的移码突变。 亚硝酸或含亚硝基化合物 可使碱基脱去氨基(-NH2)而产生结构改变,从而引起碱基错误配对。 物理因素 紫外线 紫外线的照射可使DNA顺序中相邻的嘧啶类碱基结合成嘧啶二聚体,最常见的为胸腺嘧啶二聚体(TT)。在复制或转录进行时,该处碱基配对发生错误,引起新合成的DNA或RNA链的碱基改变。 电离辐射 射线直接击中DNA链,DNA分子吸收能量后引起DNA链和染色体的断裂,片段发生重排,引起染色体结构畸变 。 UV damage 二、突变类型及其遗传学效应 基因突变的一般特性 　多向性:同一基因座上的基因可独立发生多次不 同的突变而形成复等位基因 　可逆性:突变方向可逆,可以是正突变,也可以是 回复突变 　有害性:突变会导致人类许多疾病的发生 　稀有性:在自然状态下发生突变的频率很低 　随机性: 　可重复性: 基因突变的类型 两大类－静态突变和动态突变。 静态突变(static mutation):在一定条件下生物各世代中以相对稳定的频率发生的基因突变,可分为点突变和片段突变 。 动态突变: (dynamic mutation):指在遗传病遗传中,上下代以及同代不同细胞间遗传物质的加速定向突变。一些遗传病的发生可能是脱氧三核苷酸串联重复拷贝数大大增加所致,由于这种变化随着世代的传递而不断扩大、扩增, 故被认为是一种动态的突变. 　15种人类遗传病 静态突变 :点突变和片段突变 　点突变(point mutation): DNA链中一个 或一对碱基发生的改变。 　两种形式:碱基替换和移码突变。 　碱基替换(base substitution): DNA链中碱基之间互相替换,从而使被替换部位的三联体密码意义发生改变。 转换(transition):嘌呤被嘌呤取代,嘧　　 　　　　　　　　　　啶被嘧啶取代 颠换(transvertion):嘌呤被嘧啶或嘧啶被嘌 　　　　　　　　　　　呤取代 移码突变(frame-shift mutation) 由于基因组DNA链中插入或缺失1个或几个碱基对,从而使自插入或缺失的那一点以下的三联体密码的组合发生改变,进而使其编码的氨基酸种类和序列发生变化。 碱基对插入和(或)缺失的数目和方式不同,对其后的密码组合的改变的影响程度不同。 最小变化是在DNA链上增加或减少一个遗传密码导致合成的多肽链多或少一个氨基酸,若大范围改变密码组合则会引起的整条多肽链的氨基酸种类及序列的变化。 通常是导致一条或几条多肽链丧失活性或根本不能合成,严重影响细胞或机体的正常生命活动。 片段突