《药物合成》第四章缩合反应.ppt

缩合反应 Condensation Reaction 本节主要内容 前 言 缩合:两个或多个有机化合物分子通过反应形成一个 新的较大分子或同一分子内两个官能团重新连接 而生成新的分子的过程,即称为缩合。 反应特点： 有小分子的水或醇等脱去，从而建立新的C—C键 或 C—Y（碳—杂）键。 讨论内容： 具有活性H的化合物与羰基化合物（醛、酮、酯等）之间的缩合反应。主要包括： α -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应；β-羟烷基， β-羰烷基化反应 第一节： α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化反应 主要包括 1．羰基α-位碳原子的α-羟烷基化(aldol 缩合) 2. 不饱和烃的α-羟烷基化反应(Prins 反应) 3．芳醛的α-羟烷基化反应(安息香缩合) 4．有机金属化合物的α-羟烷基化 1、羰基α位碳原子的α羟烷基化（Aldol缩合） 定义：含有α-活性氢原子的醛或酮，在碱或酸的催化下发生自身缩合，或与另一分子的醛或酮发生缩合，生成β-羟基醛或酮类化合物的反应，称α-羟烷基化反应。 但该类反应不稳定，易消除脱水生成α,β-不饱和醛酮。故此反应又称醛醇缩合(Aldol缩合)反应。 实质: 羰基和一个烯醇负离子或一个烯醇的缩合。可视为一个烯醇负离子对一个醛(aldehyde)加成生成一个醇（alcohol），故命名为aldol。 α—羟烷基化反应的五种类型 （1）含有α-活性氢的醛或酮的自身缩合 机理：在碱催化剂(B)的作用下，醛、酮的α-活性氢首先形成烯醇负离子，很快与另一分子醛、酮中的羰基发生亲核加成，并经质子转移消除而得到产物。 示例与应用： 如:以L-脯氨酸催化不对称Aldol缩合 (2)芳醛与含有活性H的醛酮之间的缩合(Claisen-Schimidt 反应) 定义:芳醛和脂肪族醛、酮在碱催化下缩合而成β-不饱和醛、酮的反应称为Claisen-Schimidt反应。 机理: (该处脱水生成的不饱和烃以反式为主) 例1 例2 例3:姜黄素及衍生物的合成 (3)定向醛醇缩合(Directed aldol condensation) 定义：含α活性H的不同醛、酮分子之间的区域及立体选择性缩合而生成新的C—C键的一种缩合方法;主要有烯醇 盐法、烯醇硅醚法、亚胺法。 机理①烯醇盐法 ②烯醇硅醚法 ③亚胺法：将醛与胺类反应生成亚胺，再与LDA作用转变为亚胺锂盐，然后与另一醛、酮分子发生醛醇缩合而得α,β-不饱和醛。机理如下： 例 （4）甲醛与含有α-活性氢的醛酮之间的缩合（Tollens缩合） （5）分子内的醛醇缩合和Robinson环化反应 具α-活性H的二羰基化合物在催化量碱的作用下，可发生分子内的醛醇缩合反应，生成五元、六元环状化合物 脂环酮与αβ-不饱和酮的共轭加成产物所发生的分子内缩合反应，可以在原来的环结构基础上再引入一个环，这种方法引入环的方法即Robinson环化反应 2、不饱和烃的α-羟烷基化反应（Prins反应） 定义：烯烃与甲醛（或其它醛）在酸催化下加成而得1，3- 二醇或其环状缩醛1，3-二氧六环及α-烯醇的反应称为 Prins反应 机理： Prins法是制备1,3-丙二醇的工业方法 3、芳醛的α羟烷基化反应（bezoin condensation） 定义：芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成α-羟基酮的反应(bezoin condensation)即，安息香缩合反应。 机理： 应用示例 4、有机金属化合物的α-羟烷基化 （1）Reformatsky 反应 定义：醛或酮与α-卤代酸酯在金属锌粉存在下缩合而得β-羟基酸酯或脱水得α，β-不饱和酸酯的反应称为Reformatsky 反应 机理与示例： Roformatsky反应衍生： ①Reformatsky反应中，除了用锌试剂外，也可改用镁、锂、铝试剂而完成缩合反应。 ② Reformatsky反应可以用来制备β酮酸酯 Reformatsky反应中α-卤代酸酯的活性顺序为： α-碘代酸酯的活性最大，但不稳定； α-氯代酸酯的活性小，与锌的反应速度慢或不能能反应；因此， α-溴代酸酯最常用 Reformatsky 反应在药物合成中的应用： ☆VA的合成（主要为三步缩合反应） （2）格氏反应（Grignard