DNA甲基化与肺癌的疗效评价及预后判断.docVIP

精品论文 参考文献 DNA甲基化与肺癌的疗效评价及预后判断 王纪文 　　（肿瘤医院胸外科 浙江杭州 310022） 　　【摘要】肺癌的发病率和死亡率一直居于癌症相关发病率及死亡率的首位，已成为影响我国居民健康的重大疾病。DNA甲基化作为重要的表观遗传机制，在肺癌的发生发展过程中起到了重要的作用，本文就DNA甲基化与肺癌的疗效评价及预后判断进行综述。 　　【关键词】DNA甲基化 肺癌 疗效评价 预后 　　【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）34-0074-02 　　前言 　　据统计，2012年，肺癌致死率居恶性肿瘤之首，占恶性肿瘤致死率的29%[1]。肺癌的发生是一个多步骤、多因素参与的复杂生物学过程，DNA甲基化作为重要的表观遗传机制，可引起DNA损伤修复基因、抑癌基因等多种基因表达异常，在肺癌的发生发展过程中起到了重要的作用，并与肺癌细胞对化疗药物的耐药性高度相关。 　　随着DNA甲基化与肺癌相关性研究的深入，人们发现DNA甲基化异常与肺癌预后密切相关。其原因主要包括:（1）甲基化与肺癌的分级、分期显著相关。如低分化的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中，RAS相关区域家族1基因A（ras-association domain family 1A，RASSF1A）甲基化的频率显著高于高分化及中分化NSCLC（OR=1.88）[2]；（2）DNA异常甲基化有利于肺癌细胞的侵袭和转移。如NSCLC组织中肺癌与食管癌缺失基因1（deleted in lung and esophageal cancer 1，DLEC1）甲基化与淋巴结转移显著相关[3]。（3）甲基化可作为肿瘤复发的独立预测因子。如NSCLC脑转移患者存在O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT）甲基化时，转移瘤切除术后的原位复发率明显升高[4]。（4）甲基化改变可能影响化疗药物的敏感度。如死亡相关蛋白激酶（death-associated protein kinase, DAPK）超甲基化可能诱导NSCLC细胞对西妥昔单抗和厄洛替尼耐药[5]。（5）甲基化影响生存期。如对于无远处转移的NSCLC患者，组织因子通道抑制剂2（tissue factor pathway inhibitor 2，TFPI-2）甲基化的患者预后较差（5年无病生存率：6.1%vs. 35.5%）[6]。因此检测甲基化状态将有助于肿瘤患者的疗效评价和预后判断，从而为临床病情的监控和风险评估提供依据。本文就DNA甲基化与肺癌疗效评价和预后判断的研究进展进行综述。 　　一、DNA损伤修复相关基因的异常甲基化与肺癌的疗效评价及预后判断 　　1、MGMT与肺癌的疗效评价及预后判断 　　MGMT是一种重要的DNA修复酶，在修复烷化剂造成的DNA损伤中发挥重要作用。启动子区超甲基化导致MGMT表达降低，使肿瘤细胞无法修复烷化剂引起的细胞损伤而致细胞死亡，因此，MGMT甲基化状态与肿瘤细胞对烷化剂的敏感性密切相关。近来，一项II期临床试验证实，对于复发的SCLC患者，MGMT启动子高甲基化者，对烷化剂替莫唑胺的反应性优于MGMT未甲基化者[7]。 　　有研究发现，MGMT启动子高甲基化与肺癌脑转移患者的预后相关。对于存在脑转移的NSCLC患者，MGMT启动子高甲基化者，切除转移瘤后局部复发的可能性更大[4]。另一项类似的研究也发现，脑转移瘤组织中检出MGMT启动子高甲基化的患者中位生存期显著低于未甲基化者（2.5个月 vs. 9.7个月）[8]。 　　2、14-3-3sigma与肺癌的疗效评价及预后判断 　　14-3-3sigma;基因是主要的G2/M检验点控制基因，在细胞周期信号传导途径中起到重要作用，是G2细胞周期检查点的基因家族成员，与DNA的损伤修复有关。多种肿瘤细胞中，14-3-3sigma;基因的CpG岛高频甲基化，使14-3-3sigma;基因沉默或低表达，造成G2期监控点损伤。 　　2005年，Ramirez等[9]发表的一项前瞻性研究认为对于接受铂类化疗药物的NSCLC患者，14-3-3sigma;的甲基化状态是其独立的预后影响因素。该研究检测了115例经顺铂联合吉西他滨治疗的进展期NSCLC患者血清DNA中14-3-3sigma;的甲基化状态，结果显示14-3-3sigma;高甲基化的患者总生存期及无病生存期均显著优于未甲基化的患者组（中位生存期：15.1个月 vs. 9.8个月；无病生存期：8.0