RasRafMEKERK 通路与白血病关系的研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 RasRafMEKERK 通路与白血病关系的研究进展 焦玉燕1 刘锦2 ( 综述) 滕清良1 ( 审校) （ 1 泰安市中心医院血液内科 山东泰安 2 7 1 0 0 0 ) ( 2 山东省泰山医院 山东泰安 2 7 1 0 0 0 ） 【摘要】Ras/Raf/MEK/ERK 信号传导通路系统与白血病治疗中对药物的敏感性和抗药性密切相关，Ras/Raf/MEK/ERK 通路上游生长因子受体的变异和失调信号的传导均可导致与通路相关的重要遗传物质表达的变化。探讨Ras/Raf/MEK/ERK 通路怎样的异常表达会导致白血病化疗耐药性和靶向治疗耐药性至关重要，如果能更好的控制Ras/Raf/MEK/ERK 通路的表达可能会提高白血病治疗效果和改善患者的预后。 【关键词】Ras/Raf/MEK/ERK 白血病 【中图分类号】R331 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）07-0350-02 Ras/Raf/MEK/ERK 通路在由细胞膜受体介导的细胞增殖信号传导中发挥关键性作用，基因编码和上游受体的突变会激活此通路，在白血病治疗中使用的化疗药物亦会激活此通路[1]。Ras/Raf/MEK/ERK通路通过与其他蛋白质发生相互作用而将信号传递入细胞核内，从而可以控制基因的表达。白血病治疗中的化疗药物耐药性及敏感性，还有有些白血病的极差的预后，都与此通路的异常调节有关[2]。一些特殊的激酶可以通过磷酸化和去磷酸化来调节Ras/Raf/MEK/ERK 信号通路中激酶的级联反应，这些特异的激酶包括GTP/GDP 转换蛋白、桥接蛋白和支架蛋白。Ra s、R a f、M E K 和E R K 的抑制剂在白血病治疗中以证明有积极作用，这些治疗观察结果，能促进制药公司发展研制针对通路中关键组分的靶向抑制剂，并投入到临床治疗试验中，Ras/Raf/MEK/ERK 信号通路功能的调节和基因突变后此通路功能的变化对人类肿瘤和白血病的发生发展均有深远的影响。 1 Ras/Raf/MEK/ERK信号通路 当生长因子、细胞因子、分裂素等兴奋了相应的受体，导致细胞膜上的Ras 充满了GTP，Ras:GTP 复合体可以促使Raf 到细胞膜，并在那里激活Raf，很可能是经由Src 家族的酪氨酸激酶参与完成[3]，Raf 促使MEK1 的丝氨酸/ 苏氨酸磷酸化[4]，MEK1 促使ERK1/2 磷酸化[5]，被激活的的ERK1/2 丝氨酸/ 苏氨酸激酶磷酸化并激活一系列底物，包括p90R s k -1。E R K1/2 拥有许多上游和下游的酶作用底物，ER K1/2的靶点数目很多，超过60 个，因此抑制MEK 和 ERK 的活性将会对细胞的生长产生深远的影响。 ERK 的下游为p90Rsk-1，p90Rsk-1 能激活cAMP 效应元件结合蛋白转录因子，进而影响基因表达。激活的E R K 也能易位进入细胞核并磷酸化其他的转录因子例如Elk-1。cAMP 效应元件结合蛋白和珠蛋白转录因子1 以及其他一些反应因子，可以与生长因子基因和细胞因子基因的启动子结合，能促进造血细胞的生长并阻止其进入程序性凋亡。Ras/Raf/MEK/ERK 级联通路就如上所描述的可以将一个信号由细胞膜传递至细胞核内。在特定的环境下，此通路的紊乱调节会导致非正常的细胞增殖，进而会出现很多细胞功能异常，包括细胞因子作用的丧失、细胞因子自分泌、白血病的发生和药物的耐药性[6]。R a s / R a f/MEK/ERK 传导通路的活性也受许多支架蛋白的调节，这或许与肿瘤的进展和转移进程加快有关[7]。 2 白血病治疗药物如何能激活Ras/Raf/MEK/ERK通路 对于由突变、基因放大和白血病治疗所激活的信号传导通路，有效地靶向治疗或许会能更好的控制白血病的发展和化疗药物的耐药性。Ras/Raf/MEK/ERK 通路可以被上游生长因子受体的变异和反应放大所激活。生长因子的异常产物经常能激活受体，并依次激活Ras/Raf/ME K / E R K 级联通路。而且，化疗药物在白血病治疗中的应用会诱发Ras/Raf/MEK/ERK 级联反应，进而会促进药物的耐药性发生。阿霉素是治疗白血病中常用的处方药，阿霉素通过多种机制来完成其化疗效果，其中一种机制是通过与D N A 和拓扑异构酶I I 抑制剂发生反应，另一种机制是通过与铁发生相互作用参与生成R O S 的生成[8]。阿霉素治疗会导致细胞内产生超氧负离子、过氧化氢和羧基[9]。R O S 的生成对阿霉素的某些化疗效果非常重要，因为抗氧化剂应用清除氧自由基会降低阿霉素诱导细胞凋亡的疗效。虽然R O S 对阿霉素的一些化疗作