创伤性颅脑损伤与细胞凋亡及神经干细胞增殖分化的关系.docVIP

精品论文 参考文献 创伤性颅脑损伤与细胞凋亡及神经干细胞增殖分化的关系 史术峰1 孙忠人1 张亚娟2 秦彦强2（1黑龙江中医药大学 150040;2黑龙江哈尔滨市第二医院 150056） 创伤性颅脑损伤(Traumatic Brain Injury TBI) 已经成为发达国家青少年伤病致死的重要原因之一，目前在发达国家TBI的发病率为250-350人/l0万。随着国民经济和交通等的发展，我国颅脑损伤的发生率和因颅脑损伤致残、致死的患者也逐年增加:1982年六城市调查63195人、1985年22个省农村调查246812人，结果表明，颅脑创伤的年发病率约为60-70/10万人口[1]，其中约10万人不幸死亡，造成直接和间接经济损失高达100亿元[2]。而最近有文献表明：在我国东部地区，每年TBI患者大概有1.5万人，其中10.8%的患者死亡，而生活不能自理的患者约占12%[3]。急性颅脑损伤后，除了当时直接造成的神经损伤外，在伤后的几分钟、几小时甚至几天内，损伤的脑组织发生一系列生化代谢紊乱，造成继发性的脑损伤，是导致TBI患者死亡和伤残的重要原因之一，因此如何减少TBI患者的继发性脑损伤，如何对TBI患者进行神经功能重建的治疗始终是TBI的研究热点。 随着社会的发展，创伤性疾病的发病率呈不断上升的趋势，颅脑损伤的发病率也逐年增高，脑外伤后原发性和继发性脑损伤的主要病理改变是神经细胞的坏死和凋亡。而有关颅脑损伤后的修复机制尚不完全清楚。大量研究资料显示，对于大多数颅脑损伤患者而言，神经元死亡、神经功能的缺失不可避免。神经元功能丧失后，聚集于大脑内静息状态下的神经干细胞(neuralstemeells，NSCs)将被激活。神经干细胞是能自我更新，具有分化成神经元、神经胶质细胞的一类细胞群，可参与修复缺损的神经功能。 1 颅脑损伤与细胞凋亡 细胞坏死是早已被认识到的一种细胞死亡方式，而细胞凋亡则是1972年Kerr等[4]首次提出的概念，近十余年来逐渐被广泛认识的一种细胞死亡方式。近年来，一系列的研究证实了脑外伤后细胞凋亡参与了继发性脑损伤的发展过程[5]。 1.1细胞凋亡的一般概念 细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡不是一件被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控。细胞发生凋亡时，就像树叶或花的自然凋落一样，对于这种生物学现象，借用希腊“Apoptosis”来表示，意思是像树叶或花的自然凋落，译为细胞凋亡。 虽然凋亡与坏死的最终结果极为相似，但它们的过程与表现却有很大差别。坏死(necrosis)是细胞受到强烈理化或生物因素作用引起细胞无序变化的死亡过程。表现为细胞胀大，胞膜破裂，核变化较慢，DNA降解不充分，细胞内容物外溢，引起局部严重的炎症反应。凋亡是细胞对环境的生理性及病理性刺激信号、环境条件的变化或缓和性损伤产生的有序应答的由遗传控制的程序性死亡过程。其细胞及组织的变化与坏死有明显的不同，细胞凋亡的显著特征就是细胞染色质的DNA降解成180bp～200bp的片段和凋亡小体的形成，细胞膜的完整性未被破坏，无内容物外溢，因此不引起周围的炎症反应，凋亡小体可迅速被周围专职或非专职吞噬细胞吞噬[6]。 1.2脑外伤后细胞凋亡 以往大家认为脑外伤后神经细胞的死亡只有坏死，但随着人们对凋亡认识的逐渐加深，在过去的十多年间，凋亡在神经系统损伤中的作用逐渐为人们认识。1993年Linnik等[7]首次证实缺血性脑损伤可引起神经细胞凋亡。1995年Rink等[8]发现大鼠脑外伤后伤侧皮质、白质、海马、齿状回等区域出现细胞凋亡。2000年Ng等[9]报道在脑挫裂伤患者伤灶区检测到细胞凋亡的发生，同时伴随着凋亡相关蛋白的异常表达。随后于2001年，shaw等[10]在致命性颅脑外伤后生存5h到10d的急性脑损伤患者脑标本的海马和扣带回等处发现TUNEL(脱氧核糖核普酸末端转移酶介导的缺口末端标记)阳性神经元，且伤后24h-48h达高峰。Wiliiams等[l1]甚至发现在部分脑外伤患者伤后12个月伤灶区白质内仍能见到明显的细胞凋亡现象。 脑外伤后神经细胞的早期死亡均为直接损伤导致的坏死，随后的细胞死亡既有坏死也有凋亡的发生，Pike等[l2]发现脑外伤后钙蛋白酶和caspase被激活，同时伴有坏死和凋亡的形态学改变，说明二者共同参与了脑外伤后继发性损伤的过程。坏死主要分布在创伤灶的中心部位，多在伤后数分钟至1-2d内发生;凋亡则主要出现在伤灶周围的缺血缺氧区，即所谓的“半暗区”。外伤后脑血流调节受损