新一代氟喹诺酮类药物NM394及其类似物的合成和抗菌活性研究.pdfVIP

新一代氛嗤诺酮类药物NM394及it类似物的合成和杭菌活性 研AIL生 李敏 甘师:黄diCpl教授 倪沛洲教授 摘要 氟哇诺酮类抗菌药物经过二十多年的迅速发展，在抗感染治疗 方面取得了巨大的成功。NM394是最新开发的具有 (1,3)一硫 氮杂环一(3,2-a)唆诺酮-3-梭酸结构的化合物，体内外实验 均表明，NM394不仅抗菌谱广，活性强(尤其对肠杆菌和绿脓本菌「)， 而且较之环丙沙星和氧氟沙星具有优良的杀菌作用和抗生素后效 应，细胞毒性低，向中枢神经系统移行少等优点，是很值得开发的 新药。但由于其脂溶性小，胃肠道吸收差，生物利用度较低，Cl 服效果差，严重影响了它的没、临床使用。山它合成的前药普鲁 丽沙星 (NM394,prulifloxacin)具有很好的脂溶性，解决了上述 问题，已在日本、韩国和意大利上市。 根据检索的文献，经过反复摸索，我们打通了NM394的合成 路线，以3,4一二氟苯胺为原料经十步制得，并对关键中间体2- 乙基硫基一6,7一二氟-4H哇琳-3-狡酸乙酷的热环合反应动力 学进行了研究，确定了合适的反应温度、反应时间和溶剂量，提 高了收率。 我们以NM394为先导化合物，基于构效关系研究成果.设计 并合成了九个目标化合物，均未见文献报道，结构经红外光谱、 核磁共振、质谱确证，部分目标物经元素分析确证。 体外抑菌实验表明，苯磺酞类和烷氧酞胺类化合物均显示不 同的抗菌活性。其中，BS-2,AO-1和AO-3对金葡菌的抗菌活性 明显优于NM394;对表皮球菌，所有新化合物都表现出比NM394 更优的活性，尤其是AO-1和AO-3;而对大肠杆菌，几乎所有化 合物均不具有抗菌活性。体内抗菌活性以及抗肿瘤活性有待考察。 关键词:抗菌:氟峰诺酮:NM394:普鲁丽沙星:合成 新一代氟哇诺酬类药物NM394及Jis类似物的合成和杭菌活州 研究生:李敏 导师:黄山副教授 倪沛洲教VV Abstract Withthedevelopmentoffluoroquinolonesabove20years,ithavc madeabigsuccessinantibacteria.NM394isanewcompound,which haveastructureof(1,3)thiazeto-(3,2-a)quinoline-3-carboxylicacid.In vitroandinvivo,NM394showsexcellentantibacterialactivity,and lessbysideaffectsandtoxicitythanciprofloxacinandoxofloxacin. However,itspoorlipohilicityinfluenceabsorbanceaswellasits bioactivityandlimiteditsuseinclinicalmedicine.Prulifloxacin,the prodrugofNM394,improveslipohilicity，andhasbeenlanchedin Japan,KoreanandItaly. Thispaperconsistsoftwoparts.Thefirstissyntheticstudyof NM394andreactionkineticstudyofitsimportantintermediateethyl 2-(ethylthio)-6,7-difluoro-4-hydroxyquinoline-3-carboxylate.The secondissythesizedandantibacterialactivitystudyofNM394 analogous.AccordingtotheresultsofSAR,wedesignedand synthesizedninecompoundsbasisofNM394.Allofthemhavenever beenreportedbefore,andtheirstructureswereidentified勿IR, 1H-NMRandMS.SomeofthemwereconfirmedbyElemental Analysis.