纳米医药 第10章－纳米药物的药效学与药代动力学.doc

第10章 纳米药物的药效学与药代动力学 众所周知，药效学（pharmacodynamics）和药物代谢动力学（pharmacokinetics）特征除与药物本身的化学结构、理化性质等有关外，药物剂型也是重要影响因素之一。因此应用新技术进行载药系统及药物新剂型的研究与开发，可以定向改变药物的效应及药代动力学特征，从而达到提高药物疗效、降低药物不良反应、减少药源性疾病、更好地满足临床需要的目的。 纳米技术是21世纪科学技术发展的前沿技术之一，纳米技术应用于药物制剂研究得到的纳米药物与原药物相比，通过有效改变药物在制剂中的存在状态。其药物效应与体内处置过程均具有了许多新的特色。 10.1概述 纳米载药系统，包括聚合物纳米粒、脂质纳米粒、微乳、分子凝胶等，可以作为多种药物的有效输送载体，如抗癌药、抗病毒药、抗生素、多肽和蛋白质、核酸、疫苗以及诊断用药等，并且可制成注射剂、口服制剂、滴眼剂等多种剂型。 自20世纪70年代中期药物纳米化技术开始出现后，越来越多的研究显示，纳米化使药物的药效与体内过程发生了很大变化。纳米载药系统可以使药物的药效增强，而不良反应减弱；可以使药物溶解度增加，粘附性提高，表面积增大，从而改善吸收，提高生物利用度；可以将药物被动靶向输送到肝、脾、肺、骨髓、淋巴等部位，或经修饰后达到主动靶向输送的目的，从而改变药物的体内分布，提高靶部位的药物浓度；可以调节药物的体内循环时间和控制药物分子的释放速度，达到缓释控释效果，使药物作用时间延长；可以防止生物技术药品、疫苗、核苷酸等在体内酶解失活，起到保护作用；除此之外还可以提高蛋白质和多肽类药物在消化道内的稳定性，用以建立一些新的给药途径。由于纳米载药系统可能赋于药物剂型许多新特征，纳米药物对药物的药效动力学和药代动力学的影响已引起医药界的高度重视。现有研究成果已充分显示纳米载药系统对新药的研发有重要的意义。 10.2 纳米药物的药效学 纳米颗粒作为药物载体，可以使药物浓集于靶部位，在增强药物疗效的同时，减小用药剂量，减轻药物不良反应。下面按药物种类介绍纳米药物的药效学。 10.2.1 抗肿瘤药 化学治疗（chemotherapy）是目前癌症治疗的主要手段之一。但抗肿瘤药往往在杀伤肿瘤细胞的同时也损伤正常细胞，不良反应较为严重，甚至不得不因此中断治疗而延误治疗时机。提高癌症化疗效果的重要措施之一是提高药物分布对癌组织的靶向性和降低药物的毒副作用，而纳米载药系统正有利于达到这一目的。研究表明，载带抗肿瘤药物的纳米颗粒能够有效提高肿瘤组织的药物浓度，延长药物作用时间，克服肿瘤组织耐药性，提高疗效，降低毒副作用。因此纳米载药系统用于输送抗肿瘤药物是其最有价值的应用之一。这方面的研究报道较早也较多。 阿霉素（adriamycin, Adr）是临床常用的蒽环类抗恶性肿瘤药，具有抗癌谱广、活性强、疗效确切等优点，但由于对心脏及骨髓有较强的毒性作用，其临床应用受到限制。因此人们尝试采用纳米颗粒载带Adr，以期达到疗效增强、剂量减小而毒性作用降低的目的。80年代末期有人[1]制备了包封Adr的粒径270nm~350nm的聚甲基丙烯酸酯（polyalkylmethacrylate，PAMA）纳米球（Adr-NS），并在体外以细胞生长抑制率和DNA合成抑制为观察指标，比较研究Adr-NS和游离型Adr（F-Adr）对单核癌细胞株U-937的抗肿瘤活性。结果表明，在Adr浓度为0.02μg·mL-1和0.04μg·mL-1条件下，Adr-NS的抗肿瘤细胞活性比F-Adr提高了3倍，两者90%生长抑制浓度分别为0.018μg·mL-1、0.051μg·mL-1。进一步研究发现，Adr-NS活性的增强依赖于细胞中纳米球的数目，而不是用药剂量，相同剂量时细胞中的纳米球密度越高，药物活性越强。另外纳米脂质体包载Adr也可提高药物疗效，降低毒性作用。有人[2]将Adr包封于二棕榈酸磷脂酰胆碱（DPPC）和大豆甾醇（soybean-derived sterol, SS）以及DPPC、SS和聚乙二醇（PEG）构成的两种脂质体（DPPC/SS和DPPC/SS/PEG脂质体）中，探讨二者经静脉注射（iv）对小鼠肝癌-22细胞（H22）和肉瘤-180（S180）的抗肿瘤活性。对H22腹水型肝癌小鼠，Adr脂质体治疗组与游离Adr组相比，小鼠存活时间明显延长，且DPPC/SS/PEG组的生命延长率（97.7%）显著高于DPPC/SS组（32.1%）；对S180实体瘤小鼠，DPPC/SS/PEG组平均瘤重和瘤体积明显小于对照组和DPPC/SS组。由此可见，修饰剂PEG在其中发挥了重要作用，这可能由于PEG在脂质体表面形成位阻层，以及PEG的极性基团提高了脂质体外膜的亲水性，从而影响网状内皮系统（reticuloendot