纳米医药 第6章-脂质纳米粒.doc

第6章 脂质纳米粒 脂质纳米粒是以生物相容的脂质材料为载体，将药物或其它的生物活性物质溶解或包裹于脂质核或者是吸附、附着于纳米粒子表面的新型载药系统。脂质纳米粒能够改善药物吸收、改变药物体内过程、具有缓释、控释、提高药物稳定性、增强疗效降低毒副作用等方面的优越性，同时在生物体内及贮存过程中较稳定。现已广泛应用于基因药物、抗肿瘤药、蛋白质和多肽等药物的载体系统。使用途径很广，既可口服、注射，还可以局部应用。现已有脂质体、固体脂质纳米粒、胶束、药质体和脂肪乳等体系供临床使用。本章主要对固体脂质纳米粒、脂质体和药质体等进行介绍。 6.1 固体脂质纳米粒 6.1.1 概述 固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles，SLN）是近十几年正在发展的—种新型的脂质载药系统[1]，它以天然的或人工合成的的高熔点固体脂质（如饱和脂肪酸甘油酯、硬脂酸、混合脂质）为载体，将药物吸附或包裹于脂质核中制成的纳米给药体系。和乳剂、脂质体相似，SLN以毒性低、生物相容性好的脂质材料作为载体。同时，固体脂质又使它具有聚合物纳米粒（PNP）的优点，如可以控制药物的释放、避免药物的降解或泄漏以及良好的靶向性等。SLN的水分散系统可以进行高压灭菌或γ辐射灭菌，具有长期的物理化学稳定性，也可通过冷冻干燥或喷雾干燥制成固体粉末。还可采用高压乳匀法进行规模化生产。 固体脂质纳米粒的主要成分有三类：①脂质，如脂肪酸甘油酯类（包括三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三萮酸甘油酯、Witepsol W 35、 Witepsol H 35、 Witepsol H 42、单硬脂酸甘油酯）及脂肪酸类（如硬脂酸、棕榈酸）等；②乳化剂和助乳化剂，如磷脂（包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂及磷脂酰胆碱等），Poloxamar, 聚山梨醇，胆酸盐，四丁酚醛等；③药物，亲脂性药物和亲水性药物均能制备成稳定的SLN体系，并且载药量和包封率都较高。SLN给药途径和方式较为广泛，主要用于静脉给药，发挥靶向或控释作用；也可口服给药，以控制药物在胃肠道内的释放，还可用于局部或眼部给药。是一种很有发展前景的新型载药系统。 6.1.2 固体脂质纳米粒的制备 1．制备方法 （1）高剪切乳匀和超声分散 高剪切乳匀和超声分散是药剂学中广为应用的一种分散技术，可用来制备乳剂、脂质体等，也可以用于固体脂质纳米粒分散体系的制备。它们的优点是操作简单，易于控制。缺点是体系中易出现微米级粒子，如果超声时间过长（≥15min），则可能导致金属的污染。 （2）高压乳匀[2] 高压乳匀是目前制备SLN的经典方法。其工作原理是利用高压（10 MPa~200MPa）推动液体通过一个狭窄的管道（几个微米），液体通过很短的距离而获得了很大的速度（超过1000km/h），产生的高剪切力和空穴作用力使粒子分裂成纳米级的小粒子。此法的优点是可避免使用对人体有害的附加剂和有机溶剂，尤其适用于对热不稳定的药物。所制得的纳米粒粒径小且分布范围窄，高压乳匀还便于进行大规模生产。 乳匀有两种基本的方法：热乳匀和冷乳匀[3,4]，这两种方法都可以制备SLN，但乳匀之前都需将药物溶解或分散在熔化的脂质中，即初步乳化。一般初步乳化如能得到微米级粒子则更有利于乳匀。 ① 热乳匀 热乳匀是指在脂质熔点以上的温度进行操作，将脂质和磷脂等加热至高于脂质的熔点10℃~15℃左右融化，加入药物，熔融液分散于含有表面活性剂的水相中，初乳化后，通过高压乳匀机循环乳化即得。由于温度升高降低了脂相的粘度，所以原则上讲温度越高得到的产品的粒径就越小。但是并不是温度越高就越好，因为在高温下药物和载体的降解速度也会加快。并且虽然乳匀的步骤可以重复几次，但每次乳匀都会导致体系温度的升高，平均压力每升高50MPa，可使体系的温度增加10℃。一般在50MPa~150MPa压力下重复3~5次已足够，如果循环次数增多和压力增大反而会使SLN的粒径增大，因为随着体系温度的升高，粒子聚集倾向加大。 通过热乳匀最初得到的仅是一种乳液，脂质还处于一种液体状态，必须使其温度降至室温或熔点以下，才能形成SLN。由于粒径小和乳化剂的存在，它会在一定的时间内保持一种过冷熔化状态。 ② 冷乳匀 冷乳匀法的制备过程同热乳匀法一样，也需使药物溶解或分散在熔融的脂质中，熔化的样品立即在干冰或液氮中冷却。冷却速度越快，药物在脂质基质中的分布越均匀。再把已凝固的载有药物的脂质碾磨成微米级粒子。由于低温凝固，脂质脆性增加，更易被粉碎，通过球磨或碾钵得到的粒子粒径一般在50μm~100μm。然后将它们和含表面活性剂的冷冻溶液在低于脂质熔点5℃~10℃以下高压匀质。此法适用于对热不稳定的药物和熔点低的脂质，还可以避免热乳匀过程中药物向水相流失以及结晶过程中出现的晶型转变和过