重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗晚期恶性肿瘤临床进展.pdfVIP

2011年 10月第 37卷第 2O期 Jian~suMedJ，October2011，Vol37，No．2O · 综 述 · 重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗 晚期恶性肿瘤临床进展 周 幸 施 鑫 吴苏稼 【提要】 重组人血管内皮抑制素(rh_ES)可抗血管生成 ，联合化疗治疗晚期恶性肿瘤可提高疗 效 改善生活质量及延长生存时间。本文就内皮抑制素(ES)的作用机制及其在肿瘤治疗 中的应用作 一 综述。 【中图分类号】 R730 【文献标识码】 A 【文章编号1 0253—3685(2011)20—2430—03 肿瘤是机体中正常细胞在不同的始动与促进 一 、ES的分子结构 因素长期作用下所产生的增生与异常分化所形成 ES是一种广谱的内源性血管形成抑制因子，分 的新生物 ，恶性肿瘤是医疗史上最难征服的疾病 子量为20kDa，，经过氨基酸序列分析，该蛋 白与胶 之一。由于肿瘤细胞具有生长迅速，易侵袭正常 原XⅧC末端的非胶原结构域 184个氨基酸序列 组织及转移扩散等特点，传统治疗肿瘤的方法存 一 致，研究认为[4]是 xⅧ C末端的一个裂解片段， 在着种种弊端，这督促着全球医学家及药学家们 其中包含 16个酸性氨基酸，29个碱性氨基酸。一 在研究肿瘤产生机制及治疗方法上不 断前行。 氧化氮一环鸟苷酸信号传导途径可调节 ES的表 1971年，Folkman[1_提出肿瘤生长有赖于新生血管 达，应激、缺氧以及 干扰素的攻击可促进ES的释 形成的学说，随后，0Reilly等L2]将 内皮细胞进行体 放__5]。值得注意的是，ES结构中包含一个 由 11个 外培养，并发现了内源性的血管生成促进因子和抑 精氨酸残基组成的碱性区域，这一区域可能是 ES 制因子。杨芳等[3]也成功完成了人分泌型内皮抑素 发挥血管内皮细胞生长抑制作用的关键结构区域。 质粒的构建及序列测定。目前，随着对肿瘤病理机 二、ES的作用机制 制研究的深入，肿瘤的治疗已经进入了分子靶向治 肿瘤的生长及转移依赖于血管的生成，新血管 疗时期，而研究证实的肿瘤生长转移对血管的依赖 的形成是体积大于2mm。的实体瘤生长和癌细胞转 使之成为肿瘤分子靶向治疗的合理靶点。血管生成 移的前提条件，目前认为ES抑制肿瘤血管形成作 缘于血管生成因子和抗血管生成因子平衡的打破， 用涉及到包括肿瘤细胞、成纤维细胞、细胞外基质和 涉及到多种细胞的增殖、凋亡、整合、基底膜和细胞 微血管系统在内的多种成分，但其发挥生物学活性 外基质的降解以及结构重塑，干涉到上述每一步过程 的 “靶点”主要是血管内皮细胞，ES抗新生血管形成 的药物均可抑制肿瘤血管的生成，如Bevacizumab， 的机制主要如下。 SU11248(sunitinib)，thalidomide，内皮 抑制 素 1．结合 内皮细胞表面多种受体，阻断血管生成 (endostatin，ES)等，其中由我国罗永章博士 自主创 促进因子的信号传导 肿瘤新生血管的生成与否取 新研发的重组人血管 内皮抑制素 (Recombinant 决于血管生成促进因子和血管生成抑制因子间的平 humanendostatin，rh-ES)(商品名：恩度)通过 I～ 衡状态。血管内皮细胞生长因子(VEGF)和碱性成 Ⅲ期临床试验和国家食品药品监督局 (sFDA)评 纤维细胞生长因子 (bFGF)是 目前发现的最主要的 审，已于 2005年在国内上市，近年来用于多系统肿 血管生成促进因子，内皮抑素可通过竞争性结合硫 瘤的治疗，取得了较好的疗效，本文就 ES的分子结 酸黏蛋白类受体，从而抑制 VEGF和bFGF特异性