蓄积毒性作用与亚慢性和慢性毒作用.pptVIP

第六章化学毒物一般毒性作用及其评价（2） 公共卫生学院卫生学教研室 第二节 蓄积毒性作用 一. 基本概念 1.蓄积作用(accumulation)是指化学毒物连续或反复多次地与机体接触，当其吸收速度超过生物转化和排泄的速度时，在体内的总量就会逐渐增加并贮留，这种现象称为化学毒物的蓄积作用。 2.物质蓄积(material accumulation):当人或动物连续或反复多次地接触化学毒物一定时间之后，用化学分析的方法能够测出机体内存在该物质或其代谢产物时，称为物质蓄积。 3.功能蓄积(functional accumulatio):当人或动物连续、反复多次地接触化学毒物一定时间之后，虽不能测出该物质或其代谢产物，但机体有慢性中毒的症状出现，这种情况称为功能蓄积。功能蓄积是化学毒物引起的损害效应不断积累的结果，也可能是由于滞留于机体内的化学毒物或其代谢产物数量极微，用现有的分析方法不能检出。 二.蓄积毒性研究方法 （一）. 蓄积系数法 （二）. 生物半减期法 （一）蓄积系数法 蓄积系数法是一种以生物效应为指标,用经验系数（K）评价蓄积作用的方法。 1.在一定期限之内，以低于致死剂量的受试物(小于LD50剂量)每日给予实验动物，直至出现预计的毒性效应(如死亡一半)为止，计算达到预计效应的总累积剂量，求出此累积剂量与一次接触该物质产生相同效应的剂量的比值，此比值即为蓄积系数(K值) 2. K值计算公式如下： K=LD50(n)／LD50(1) LD50(n)表示引起一半动物死亡的累积总剂量LD50(1)表示引起一半动物死亡的一次剂量 4. 蓄积系数法常用的实验方案 ①.固定剂量法 在1/20—1/5LD50的范围内选定一个剂量组，每日以固定剂量，定时和相同途径对试验组进行染毒，观察记录动物死亡数。当试验组累计发生一半动物死亡时终止试验。计算累计总接触剂量LD50(n)，计算K值。若累积剂量达到5个LD50时亦可终止实验。 试验期为25-100天 ③.剂量固定的20天蓄积法 通常采用经口灌胃染毒方式，将动物随机分成五组，包括阴性对照组和1/20LD50，1/10LD50，1/5LD50，1/2LD50四个剂量组，每组动物数10只。每日染毒一次，连续染毒20天。观察每组雌雄合计动物数。 评价：均无死亡 蓄积性不明显 仅1/2LD50有死亡 弱蓄积性 仅1/20LD50无死亡 中度蓄积 均有死亡，且有剂量反应关系 强蓄积 第三节 亚慢性和慢性毒性作用 一. 亚慢性毒性作用 (一).亚慢性毒性的概念 亚慢性毒性(subchronic toxicity)是指机体在较长时间内、连续或反复多次接触较大剂量的化学毒物而产生的中毒效应。所谓“较长时间”对于啮齿类动物通常为1~6个月，所谓“较大剂量’’是相对于低剂量而言，没有明确的剂量范围下限，但上限应低于LD50。 (二).亚慢性毒性试验的目的 1.研究受试物亚慢性毒性剂量反应(效应)关系,确定未观察到有害作用的剂量(NOAEL)和其观察到有害作用的最低剂量(LOAEL), 提出安全限量参考范围 2.观察受试物亚慢性毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官 3.观察受试物亚慢性毒性的可逆性 4.为慢性毒理试验的剂量设计和观察指标选择提供依据 5.比较不同动物物种毒效应的差异，为受试物毒性机制研究和将研究结果外推到人提供依据 (三).亚慢性毒性试验方法要点 1. 实验动物选择： 一般要求选择两个动物种属，即啮齿类(如小鼠、大鼠、家兔)和非啮齿类(如狗、猴)，以全面了解受试物的毒性特征。品系多选择纯系动物，如大鼠常用Wistar和Sprague—Dawley品系。个体选择一般选择未成年的健康动物，如小鼠15—17g，大鼠80-100g，家兔1．2—1．5kg。同组动物体重相差不超过平均体重的10%，组间平均体重相差不超过5％. 染毒途径的选择应尽量模拟人类在环境中接触该受试物的途径或方式，并与预期进行慢性毒性试验的接触途径相一致。 主要有: ①经消化道：可用灌胃法或喂饲法。一般常用喂饲法，即将受试物与食物或饮水混匀，使动物自然摄入。狗、猴等大动物通常使用胶囊或插胃管染毒经呼吸道和经皮肤三种 ②经呼吸道：可采用静式或动式染毒。每天吸人时间依试验要求而定。如工业毒物为1—4小时，环境毒物为4—6小时； ③经皮肤：一般每天染毒4-6小时，注意防止动物舔食。每周应对染毒部位脱毛一次。 为了得到明确的