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COX-2抑制剂研究历程的回顾与思索 安徽医药AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal2007Mar;ll(3).249- ◇小专论◇ COX-2抑制剂研究历程的回顾与思索 马燕,夏伦祝 (安徽中医学院第一附属医院药学部,安徽合肥230032) 摘要:COX-2抑制剂曾经被认为具有高效低毒的特点,此类药 物的开发也曾经是药物化学研究中的一个成功范例.但 2004年默沙东公司在全球范围内主动撤回罗非昔布震惊了 世界.本文回顾了COX-2抑制剂的发展历程及撤市风波,展 望了COX一2抑制剂的未来,并由此思考新药研究的一些基 本问题. 关键词:环氧合酶.2抑制剂;思考 20世纪末发现环氧合酶(cyclooxygenase,cox)具有两种 同工酶一COX.1和COX-2后,药物学家根据COX.1能催化花 生四烯酸产生前列腺素对胃肠,.肾和血小板有保护和调节作 用.为生理性酶;COX-2在细胞因子和内毒素等诱导下产生前 列腺素引起炎症,疼痛和发热发应,为病理性酶的判断,推断 只抑制病理性COX-2而不抑制生理性COX.1的新型非甾体 抗炎药(non.steroidalanti.inflammatorydrugs,NSAIDs)将具备 高效低毒的特点.由此设计出一类新药一特异性COX-2抑 制剂(又称昔布类抗炎药),被认为是药物发现,设计都非常 精巧的范例.该类产品在问世后的5年间拥有很高商业价 值.可是,2004年9月30日,美国默沙东公司突然主动宣布 从全球撤回罗非昔布,当日公司股票跌去25%,震惊医药界. 扑朔迷离的新药研究促使我们对COX-2抑制剂的研究历程 作一简要的回顾,并思考未来NSAIDs和新药开发的思路. 1COX-2抑制剂的开发历程 药物化学家在设计COX-2抑制剂时,注意到COX.1与 COX-2都有一个发夹状(hairpinshaped)结构,弯曲的顶端将 两股连在一起,中间是一条狭长的疏水性通道.COX.1与 COX-2的同源性很强,在通道侧的523位存在一个关键的差 异,即COX.1是一个异亮氨酸残基(isoleucine),而COX-2则 为缬氨酸残基(valine).由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸,因 而在其旁留下了一点空隙,称为侧袋(sidepocket),特异性 COX-2抑制剂结构中特殊基团的侧链可在此建立共价键结 合.另一个区别是COX.1中苯丙氨酸(phenylalanine)位置在 COX-2中被亮氨酸(1eucine)所取代,从而COX-2的通道的末 段比COX?1更具有柔性.此外.COX.2通道开口要比COX-1 稍宽一些,见图1. 姗 城 髓 I生 图1COX4与CoxI2的结构差异 根据COX理论研究开发出的第一代选择性COX-2抑制 剂以尼美舒利(nimesulide)为代表,其对COX-2的选择性抑 制作用较强.随后,通过对药物结构的改造研究,从中筛选发 现了塞来昔布(celecoxib)和罗非昔布(refoxib).由二者为起 点研究开发了以不同杂环为中心的COX-2抑制剂,这就是所 谓的第二代选择性COX-2抑制剂,包括伐地昔布(valdecoxib) 和帕瑞昔布(parecoxib,伐地昔布的前体)等,对COX-2的抑 制体现了更强的特异性j.1998年和1999年,两个特异性 COX-2抑制剂相继上世,第一个是塞来昔布一辉瑞公司的西 乐葆,另一个就是罗非昔布一默沙东公司的万络,FDA批准 其适应证为风湿热,类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗,亦可 用于术后镇痛,牙痛,痛经.在罗非昔布撤市前,全球服用该 药的患者已超过8千万,2003年的销售额高达25亿美元. 2C0x_2抑制剂的撤市风波 2004年9月30日,默沙东公司美国总部宣布了在全球范 围内主动撤回罗非昔布.罗非昔布被批准上市是基于纳入 5,000例左右病人的III期l临床试验,该试验的安全性结果没 有发现罗非昔布提高心脏病和脑卒中的发病率.但是在 2000年6月,一个纳入8,076例慢性类风湿性关节炎患者的 随机双盲分层对照试验(万络胃肠道安全性,VIOXXGIOut? comesResearch,VIGOR)研究显示』,罗非昔布可增加严重心 血管事件的发病危险.2000年,默沙东公司开展了罗非昔布 和安慰剂比较,预防腺瘤性息肉(AdenomatousPolypsPreven? tiononVIOOX,APPROVe研究)的前瞻性多中心临床对照试 验.结果显示,在前18个月,罗非昔布没有增加心血管事件. 但在试验的3年内,罗非昔布组心肌梗死和脑卒中的3.5% 发生率显着高于安慰剂组的1.9%.APPROVe研究之后,关 于罗非昔布安全性的争论就从未停止,其中身为FDA流行病 学专家的Top