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个性化医疗与全基因组关联分析进展 60按摩与康复医学2011.9(下)ChineseManipulationamp;RehabilitationMediciqne2011,No.63 个性化医疗与全基因组关联分析进展 王慧丽 (华中科技大学文华学院武汉430074) 摘要:个性化医疗是今后医学发展的方向和趋势,全基因组关联分析是复杂疾病研究的最新技术手段,两者有密切的联系. 笔者阐述了个性化医疗提出的背景和原因,优势和挑战聪结了近年来人类基因组多态性研究的最新进展和全基因组关联分析用 于复杂疾病遗传学和药物基因组学方面的研究进展.最后指出全基因组关联分析对今后个性化医疗的重要性和指导意义,展望 了人类个性化医疗的美好前景. 关键词:个性化医疗全基因组关联分析GWAS复杂疾病单核苷酸多态性SNP 【中图分类号】R一0【文献标识码】B 个性化医疗是指根据不同患者的基因,蛋白质和代谢产物 等遗传背景和个体差异而设计有针对性的个性化治疗方案和用 药,针对特定群体或个体使用能对其产生最佳疗效的药物和剂 量,以提高疗效同时最大限度地降低药物的副作用,实现医疗方 面的量体裁衣.个性化医疗的提出是现代医学发展史上的一场 重大革命,是与千人用一药的传统治疗方案截然不同的新思路, 其提出已经逐渐引起各国研究者,医药产业人员和普通民众的 广泛关注.本文主要就个性化医疗和全基因组关联分析的关系 和进展做详细论述. 1个性化医疗与人类基因多态性 个性化医疗方案的提出,主要由于两方面的原因:一方面, 人们发现同一种疾病的不同患者对同一种药物的反应是不同 的.使用该药,部分患者有很好的疗效,部分患者可能没有疗 效,也没有副作用,而有的患者可能不但没有疗效,还会有副作 用.据统计,全球每年的患者死亡病例中,约有1/3是因药物不 良反应引起的,我国每年有近2O万人死于用药不当.另一方 面,人们也发现同一种疾病可以由不同的原因导致,尤其是一些 复杂性疾病.这种疾病受多种遗传和环境因素影响,不同的患 者有不同的病因,需要采用不同的治疗方案. 以上两方面的差异,归根结底是由于人与人之问的遗传多 态性差异造成.随着人类个体基因组序列的测定,人们发现不 同个体的遗传物质DNA序列并不完全相同.根据这种DNA 序列变异在人群中的出现频率,可以将它们分为突变和多态性 两种类型,出现频率高的称为多态性,出现频率低的称为突变. 目前,国际千人基因组计划研究结果已经发现人类基因组中存 在近t500万个单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymor— phismSNP)位点,这些已发现的位点基本达到了人类基因组中 可能出现的多态性位点的95.同时,每个个体平均携带有 250—300个位于已知基因内的可能造成功能改变的变异位点, 其中5O一100个与已知的遗传疾病有关联_1]. 目前NCBI的人类孟德尔遗传数据库(OnlineMendelianIn— heritanceinMan,OMIM)已经收录了人类的1万3千个基因与 7000多种疾病有关联L2].单个DNA碱基突变就会导致个体表 型或性状发生较大的改变,如可能导致镰刀形红细胞贫血病和 血友病等孟德尔遗传病,即单基因疾病.单基因疾病由于致病 原因单一,功能改变也较容易阐明.部分单基因疾病的研究成 果,已经应用于I临床的遗传筛查和产前诊断等.这些研究为人 们预防,治疗这种遗传病给予了极大的帮助,为单基因遗传病患 者的个性化医疗提供了坚实的理论基础和应用指导.随着技术 的进步,不久的将来,人们一定能够发现所有孟德尔遗传病的致 病突变,也一定能够最终战胜这类遗传病.如果人类的所有疾 病或性状都像上述孟德尔遗传病一样,由单个或少数几个基因 控制;或者如果不同人DNA序列间的差异,主要是上述能导致 明显表型变化的DNA突变,那么个性化医疗也许很快就能 实现. 然而,实际情况并非如此.一方面,不同人DNA序列问的 差异,并非DNA突变,而主要是一些没有明显表型的遗传多态, 大多数是仅有一个碱基不同的单核苷酸多态位点.它们是在长 期进化过程中随着不断改变的生存选择压力而形成的,表现为 对不同物质的代谢反应速率或反应结果有差异.这些不同的多 态位点,可以有不同的组合方式,例如3个多态位点便能形成9 种不同的组合,人类的所有基因多态位点之间的组合方式是天 【文章编号】1O08—1879(2011)09—0060—02 文数字.阐明每个多态位点的功能以及它们之间的不同组合方 式的功能,将是阐明人与人之间各种不同复杂性状的根本途径, 包括对各种药物的反应等. 另_二方面,随着传染病得到控制,人类生活和医疗水平的提 高,如今威胁人类健康和生命的常见疾病,主要是一些复杂性疾 病.它们并不是由单一的致病基因引起的,而是受到包括基因 多态性,