泛酸钙的生产工艺及市场需求.docVIP

泛酸钙的生产工艺及市场需求 ga96年第期医1Is化工31 鹱 泛磕的生产Z芝厦市场需謇 刘晶晶 D一泛酸钙(D-C~ciumpant0thenate.CAS:137- O8—6)是泛酸的右旋体钙盐.D一泛酸又称遍多酸,维 生素B,是辅酶A的组成部分,参与糖,脂肪,蛋白质 代谢.辅酶A是泛酸与3～磷酸腺苷,焦磷酸和B一巯 基乙胺结合的复合分子,因此,泛酸的作用即是辅酶 A的生理功能:参与体内脂肪酸降解,脂肪酸合成,柠 檬酸循环,胆碱乙酰化(一种神经冲动传导物质),抗体 的合成等代谢,泛酸技术是中间体泛解酸内酯的手性拆分. DL_泛解酸内酯的拆分大都采用化学方法,手性拆分 剂价格昂贵,成本高,分离困难,并有环境污染和毒性 问题.D一泛酸钙产品也可用钙盐诱导结晶法生产. 随着人们对绿色环保的追求,生物技术越来越引 起研究人员和生产厂家的重视.生物法生产D一泛酸 钙主要分发酵法生产和酶法转化及拆分. 1生产工艺 1.1发酵法 由于微生物发酵产泛酸含量极低,长期以来未见 到成功发酵的报道.直到1990年,日本武田药品株式 会社有专利报道用基因工程菌在DL-泛解酸和p一丙 氨酸存在下培养,得到D一泛酸,光学纯度100%,化学 纯度99%;1994年,又进一步开发了仅添加p一丙氨 酸直接发酵葡萄糖生产D一泛酸的基因重组微生物的 方法;1998年以来,又研究了增强泛酸生物合成途径 活性的新菌株.在含有糖类碳源的培养基中,通过微 生物菌体与B一丙氨酸接触.可以产生D一泛酸. 直接发酵法较简单,不需要繁杂的合成步骤.更 主要的是不需要手性拆分.但由于发酵液组分复杂, 特别是有约占产物泛酸27%的单糖和寡糖,很难用离 子交换,结晶等常规方法去除,浓缩结晶粘度大,操作 困难,溶剂消耗大.提取收率低,至今尚未见放大或生 产性报道. 1-2llt法转化或拆分 报道较多的是微生物酶法选择性拆分泛解酸内 酯,或不对称还原酮基泛解酸内酯等方法,即将合成 的中间体DL一泛解酸内酯或其类似物用特异性酶拆 分,得到D一泛解酸内酯,再与B一丙氨酸钙缩合生产 D一泛酸钙. (1)不对称还原酮基泛解酸内酯 l942年,Kuhn和Widand发现可以用酵母细胞 悬浮液还原酮基泛解酸,得到泛解酸.暗示着可能可 以用微生物不对称还原酮基泛解酸得到D一泛解酸. 1974年,美国加州有机化学研究所的RaymondP. LanzSlotta等报道了190株不同属的霉菌,酵母,细菌 和放线菌的筛选结果,用筛选得到的Byssoch—lamys fulva催化还原30mnL酮基泛解酸内酯底物,反应 48h,转化率达9O%,提取后的D一泛解酸内酯光学纯 度接近100%.20世纪8O年代,不对称还原酮基泛解 酸或其内酯的路线成为研究热点,例如日本京都大学 清水昌(SakayuShimizu)教授研究组相继发表了数1O 篇文献和专利. 在实际实验中,筛选到立体选择性较好的以平滑 假丝酵母Candidaparapsilosis及小红酵母 Rhodotorulaminuta为生物催化剂,葡萄糖作为能源, 进行还原反应,在28aI=,pH4-6下反应2天.还原率 32医谣化工黜Io6耳拿 达到100%,反应液中D一泛解酸内酯的浓度可以达到 5Og,L,光学纯度达到94%-98%e.e.. 由于酮基泛解酸内酯可以由异丁醛,甲醇钠,二 乙酸和甲醛在室温下进行反应,合成产率达到 65.6%,产物纯度达到96-4%,而且酮基泛解酸内酯的 制备过程中不用NaCN,与合成DL-泛解酸内酯相比, 具有一定有利之处.但由于在还原反应过程中需要 NADPH,在还原反应时需要活细胞,必须加入葡萄糖 等糖类作为能源,反应才得以进行.另外,该反应时间 较长(3天),基质浓度较低(5%).因此,虽然工艺简单, 但至今还没有应用于工业生产的报道. (2)选择性水解DL-泛解酸内酯 微生物选择性水解L一泛解酸内酯 在1972年研究用生物方法拆分DL-泛解酸内酯 的文献中,有人提出用微生物选择性降解DL一泛解酸 内酯(DL-PL)中的L一泛解酸内酯(L-PL),得到未分解 的D一构型泛解酸内酯(JP47—19745).此方法的缺点是 至少损失一半D泛解酸内酯原料.后来,日本三菱 化学公司和武田化学公司均有专利报道用微生物选 择性地水解DL一泛解酸内酯中的L一泛解酸内酯,由 此得到未水解的D一泛解酸内酯. H DL ● - PLD- PLD- PLt— III——孺瓦酥■一 用L一立体专一性内酯水解酶水解,将卜泛解酸 内酯水解为L一泛解酸,未水解的D一泛解酸内酯即为 目的产物.L一泛解酸可以回收,经过消旋化反应得到 DL-泛解酸内酯重新用于拆分.该方法可以直接得到 D一泛解酸内酯,无须任何修饰,但要求酶水解L_泛解 酸内酯必须彻底,