TXNIP调节内质网应激引起的胰岛β细胞凋亡的研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 TXNIP调节内质网应激引起的胰岛β细胞凋亡的研究进展 王俊廉 刘康 刘保林（通讯作者） 　　（中国药科大学中药药理教研室 江苏 南京 211198） 　　【摘要】 胰岛beta;细胞功能紊乱和凋亡是2型糖尿病发生和发展的重要病理基础之一，内质网应激（ER-S）和炎症之间的串扰是胰岛beta;细胞凋亡的重要因素，而联接内质网应激和炎症的关键蛋白是硫氧还相互作用蛋白（TXNIP），本综述主要探讨内质网应激在胰岛beta;细胞功能紊乱和凋亡中的作用机制，旨在为2型糖尿病的发病机制研究和治疗策略提供线索。 　　【关键词】内质网应激；胰岛beta;细胞凋亡；硫氧还蛋白相互作用蛋白；未折叠蛋白反应 　　【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）18-0197-02 　　糖尿病是作为一种严重威胁人类健康的慢性内分泌系统代谢性疾病，发病率正在呈逐年上升的趋势。最近研究表明，内质网应激在2型糖尿病的发展过程中扮演着重要的角色,该文就内质网应激对胰岛beta;细胞功能紊乱和凋亡的机制研究作一综述。 　　1.胰岛beta;细胞中内质网应激的形成 　　内质网是真核细胞内蛋白质的合成折叠、修饰加工与质量控制的重要场所, 内质网应激主要通过3种跨膜蛋白介导信号转导,即双链RNA依赖蛋白激酶样内质网激酶(PERK)、肌醇需求激酶(IRElalpha;)及活化转录因子(ATF-6)。在正常情况下，促进蛋白折叠的内质网分子伴侣免疫球蛋白（Bip）与这三种跨膜蛋白在内质网腔内结合，并使它们处于失活状态[1]，随着未折叠蛋白和错折叠蛋白的累积，分子伴侣（Bip）优先与这些异常的蛋白结合，使其脱离这三个未折叠蛋白反应感应蛋白（UPR），激活UPR目标基因的表达。胰岛beta;细胞通过合成和分泌胰岛素来调节血糖水平，内质网对于胰岛素的合成非常重要, 胰岛beta;细胞常常会出现胰岛素合成超载的情况从而打破了内质网稳态，随着内质网腔内未折叠或错折叠的前胰岛素增加而造成内质网应激[2]。 　　2.TXNIP通过引起炎症来调节内质网应激而导致胰岛beta;细胞凋亡 　　最近研究表明，在1型和2型糖尿病中内质网应激决定着胰岛beta;细胞的存亡与否，内质网应激可分为可缓解与不可缓解两种类型，内质网应激可缓解时内质网能够改善应激和恢复体内蛋白质稳态使beta;细胞存活，当UPR不能改善内质网稳态时，UPR激活细胞凋亡通路，造成beta;细胞凋亡，因此UPR就像一个二元开关一样控制着细胞的生长和凋亡[3]。 虽然炎症和内质网应激之间的串扰对胰岛B细胞功能紊乱和凋亡联系非常密切，但是联接内资网应激与炎症的关键蛋白并不清楚，Christine M. Oslowski[4]等人研究发现硫氧还相互作用蛋白（TXNIP）是连接炎症和内质网应激的关键蛋白。ER-S主要通过PERK和IRE1通路使TXNIP的表达增加，诱导炎症小体（NLRP3）的产生从而激活IL-1beta;mRNA的转录使IL-1beta;产生增多，并引起内质网应激介导的胰岛beta;细胞死亡， TXNIP和IL-1beta;信号通路决定了胰岛beta;细胞的凋亡，这说明内质网应激造成胰岛beta;细胞的凋亡可能是因为TXNIP调节IL-1beta;的增加而引起的[5],Christine M. Oslowski等人用IL-1受体拮抗剂孵育人胰岛细胞发现毒胡萝卜内酯诱导的caspase-3的活性受到了抑制，这说明TXNIP调节IL-1beta;的表达对内质网应激诱导的胰岛beta;细胞的凋亡是至关重要的，总的来说，TXNIP是一个潜在的治疗糖尿病和ER-S相关人类疾病的新靶点.抑制TXNIP的表达能够改善内质网应激。 　　3.结论 　　不管是什么样的诱导因素所导致的2型糖尿病,病理上的进一步发展大多要经过胰岛beta;细胞的应激损伤、调亡和功能丢失这三个过程，而胰岛beta;细胞结构和功能的完整性是保证胰岛素合成、分泌和发挥调节血糖作用的根本保障，在糖尿病发病过程中炎症和内质网应激之间的串扰对胰岛beta;细胞功能紊乱和凋亡联系非常密切，而硫氧还相互作用蛋白（TXNIP）是连接炎症和内质网应激的关键蛋白，明确这些机制对2型糖尿病的治疗方案的全新设计将会有进一步的发展。 　　【参考文献】 　　[1]Todd DJ, Lee AH, Glimcher LH. The endoplasmic reticulum stress response in immunity and autoimmunity. Nat Rev Immunology. 2008; 8:663ndash;67