药化第四章PPT.ppt

第五节 NO供体药物 NO Donor Drugs 简介 NO供体药物是在体内释放得到外源性的NO分子，临床上治疗心绞痛的主要药物。 心绞痛是由于心肌急剧的暂时性缺血和缺氧所引起，是冠心病的一种常见病。 治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧。 一氧化氮（NO）是一种重要的执行信使作用的气体分子。 NO供体药作用机制 NO即内皮舒张因子，是一种活性很强的物质，可以有效地扩张血管，降低血压； NO供体药物在一定条件下释放得到外源性NO分子，为治疗心绞痛的主要药物。 1. 硝酸酯及亚硝酸酯类药物 共同特点：经口腔黏膜吸收迅速，起效快，抗心绞痛作用明显。 erythrityl tetranitrate作用时间较长； isosorbide dinitrate为二硝酸酯，脂溶性大，易透过血脑屏障，有头痛的不良作用。 硝酸甘油 硝酸异山梨酯 丁四硝酯 1.1 Ia类钠通道阻滞剂—硫酸奎尼丁 金鸡钠树皮中含有的一种生物碱。 构型分别是3R，4S，8R，9S，为右旋体。 奎尼丁分子碱性较强，可制成各种盐类。 用于治疗心房纤颤、阵发性心动过速和心房扑动，作用最强。 缺点：1/3患者发生耳鸣、失听、头痛、偶有晕厥或猝死。 2-羟基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物 奎尼丁的代谢反应 1.2 Ib类钠离子通道阻滞剂—盐酸美西律 1964年发现，原来为局部麻醉药物和抗惊厥药物, 1972年发现其抗心律失常作用。 对心肌梗死后的心律失常有效，不良反应少。 药用外消旋体。 用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或洋地黄中毒、心肌梗死、心脏手术所引起者） 美西律的合成路线 1.3 Ic类钠通道阻滞剂 均能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。 普罗帕酮 氟卡尼 二、钾通道阻滞剂 钾通道是选择性允许钾离子跨膜通过的离子通道。是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。 广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及腺体等细胞。 存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时，钾离子外流速率减慢，使心律失常消失，恢复窦心律。 钾通道抑制剂很多 无机物Cs+（铯），Ba2+，阻滞钾通道后，能致人死亡 动物毒素有强大的钾通道抑制作用，如蝎毒、蛇毒、蜂毒 胺碘酮 又名乙胺碘呋酮、胺碘达隆，为苯并呋喃类化合物；在改造扩冠和解痉药凯林时得到，作用持久，使用较安全； 临床上用于治疗心绞痛, 对其他治疗失败的复发性室颤有预防效果，对其他抗心律失常药物治疗无效的顽固性阵发性心动过速有效。 钾通道阻滞剂代表药物 胺碘酮的发现 1960s，临床上用于治疗心绞痛 发现它对钾通道有阻滞作用 对钠、钙通道有一定阻滞作用 对α、β受体有非竟争性阻滞作用 1970s，作为抗心律失常药正式用于临床 具有广谱抗心律失常作用 可用于其他药物治疗无效的严重心律失常 吸收与代谢特点 本品口服吸收慢，一周左右才起效 半衰期长达9.33~44天 分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内 主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有相似药理活性。 （Deethylamiodarone）。 胺碘酮的合成路线 第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张 素II受体拮抗剂Angiotensin Converting Enzyme InhibitorsAngiotensin Ⅱ Receptor Antagonists 主要学习内容 一、ACE 抑制剂 –卡托普利 二、AngⅡ受体拮抗剂 –氯沙坦 卡托普利 氯沙坦 一、血管紧张素转化酶抑制剂 根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂 –可以抑制AngⅡ的生成 –减少缓激肽的失活 –抗高血压药物 合理药物设计的范例 血管紧张素转化酶(ACE) 关键酶 –体内调节血压的肾素-血管紧张素系统 453个氨基酸 无活性的10肽 活性的8肽 血管紧张素Ⅱ 导致血压上升 –强烈的收缩外周小动脉的作用 –促进醛固酮的合成和分泌 重吸收Na+和水 增加了血容量 最强的升压活性物质 –升压效力比去甲肾上腺素强40～50倍 –0.1 ppm 仍有收缩血管作用 血管紧张素Ⅱ对血压的调节作用　 一、ACE抑制剂 卡托普利 Captopril，开博通，巯甲丙脯酸 第一个口服的ACE抑制剂 舒张外周血管 降低醛固酮分泌 –影响钠离子的重吸收 –降低血容量的作用 二个手性碳原子 卡托普利的发现