脑脊液给药放射免疫疗法的药物动力学模型研究.pdfVIP

中国工程热物理学会 传热传质学 学术会议论文 编号：093004 脑脊液给药放射免疫疗法的 药物动力学模型 吕永钢，郝晓英，杨力 （重庆大学生物工程学院国家“111 计划”基地，重庆 400044） (Tel:023 Email: yglv2001@) 131 摘要：本文对通过脑脊液(Cerebrospinal Fluid, CSF)给药基于 I 标记的单克隆抗体治疗柔脑膜转移肿 瘤的机理进行了研究，分析了抗体结合/离解率、抗原浓度、放射性标记抗体的比活性、抗体注射剂量、 给药方案、同位素半衰期和CSF 体积流速对治疗效果的影响，在此基础上建立优化治疗方案的评价方 法，为临床治疗方案的选择提供理论依据。 131 关键词：动力学模型，放射免疫疗法，脑室内注射，脑脊液， I 标记的单克隆抗体 0 前言 神经母细胞瘤(Neuroblastoma)是一种很普遍的交感神经系统颅外肿瘤，属于婴儿和 儿童中最普遍的固化瘤疾病，占小儿肿瘤的 6.7% 。中枢神经系统肿瘤转移(包括软组织 (Parenchymal)和柔脑膜(Leptomeninges))发病率虽然很少[1] ，但在过去十年已呈明显上升 趋势。通过CSF 给药基于抗体的放射免疫疗法(Radioimmunotherapy, RIT)在临床上有治 疗柔脑膜或脑肿瘤转移的可能性。通过Ommaya 贮液器给药时，用131I 标记的单克隆抗 体(Monoclonal antibodies, MoAbs)去寻靶GD2(例如单抗3F8)或B7H3(例如单抗8H9)在I 期临床试验上已经被证明是安全的[2] ，可大大延长中枢神经系统内成神经瘤复发患者的 存活时间。 CSF 为蛛网膜下腔和脑室中无色透明的液体，将整个脑悬浮起来，可以保护脑组织 免受瞬间激烈冲击。它的流动具有一定的方向性。两个侧脑室脉络丛最丰富，产生的脑 脊液最多，这些CSF 经室间孔流入第三脑室，再经中脑导水管流入第四脑室。各脑室脉 络丛产生的 CSF 都汇至第四脑室并经第四脑室的正中孔和外侧孔流入脑和脊髓的蛛网 膜下腔。最后经矢状窦旁的蛛网膜颗粒将脑脊液回渗到上矢状窦，使CSF 回流至静脉系 统[3] 。虽然血液和正常脑组织之间的屏障非常紧，但在脑部抗体仍能够穿透病态肿瘤血 [4] 管进入肿瘤组织。而且，即使抗体进入CSF 受到血液和CSF 屏障的紧密连接限制 ，抗 体较易通过蛛网膜下腔CSF 进入脑膜及侧脑室表面的室管膜(脑和CSF 的界面)[3] 。正因 为这些独特的特性，通过CSF 给药非常适合利用放射免疫疗法治疗转移到柔脑膜上的肿 瘤，可以消除药物的系统毒性(例如骨髓抑制Myelosuppression)和避免人体血清里抗体对 基金项目：本文工作得到国家自然基金项目、重庆市科委自然科学基金计划(2009BB5043)、国家重点 基础研究发展计划(2005CB522703)和高等学校学科创新引智计划( 国家“111 计划”)(B06023)资助。 放射性同位素标记的单克隆抗体的中和。本文将建立一个描述通过脑室注射(Ommaya 贮 液器)放射性同位素标记的抗体治疗神经母细胞瘤的药物动力学模型，分析抗体结合/离 解率、抗原浓度、放射性标记抗体的比活性、抗体注射剂量、给药方案、同位素半衰期 和CSF 体积流速对治疗效果的影响，此方法有望对通过CSF 给药的放射免疫疗法进行 优化，提高治疗效果并指导进一步研究治疗方案。 2 理论模型及求解 根据脑脊液室的生理学特征，可将CSF 简化为体积为V 产出率为CLCSF 的不可压缩 的房室(如图1 所示) ，在CSF 里将发生两类反