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缓控释给药系统 中国药科大学药剂学教研室 周建平 第一节 基本概念 1.基本定义： 1）缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的一类制剂。 （sustained-release ~, extended-release ~, prolonged action ~, repeat-action ~, retarted preparations） 2）控释制剂：系指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 （controlled-release preparations） 2.缓控释制剂的基本分类： 1）骨架型或基质型（水凝胶型、蜡质型等） 2）膜控型或包衣型（微孔膜、半透膜等） 3）其它（渗透泵、植入型、透皮、脉冲式和自调式等） 3.特点： 1）血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用； 2）延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性； 3）降低胃肠道刺激，提高生物利用度，减少给药总剂量。 但：处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）。 第二节 国内外发展概况 1.蜡丸是最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。 2.国外50年代末开始研制，60年代发展迅速，70年代取得较大突破，80年代形成规模生产，目前上市品种达数百种之多。 3.我国80年代初开始真正研制缓控释制剂，目前已有近百种制剂获国家新药证书，但形成规模生产的品种较少。 目前一些大制药公司纷纷致力于开发各种类型的缓控释制剂，上市品种逐渐增多，中国药典亦已收载了部分品种，如：茶碱缓释片等。 国内部分上市品种： 尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等； 双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等； 硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等； 盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等； 东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等。 另有些品种正处于研究阶段（液体型、注射型等）。 第三节 药物与剂型的选择 1.药物一般选择原则： 1）给药剂量适合；给药间隔较短；治疗指数过小（难）； 2）水溶性、分配系数合适，分子量（500~700）适宜； 3）理化性质稳定，无胃肠道和肝首过效应。 2.药物的剂量设计： 缓控释制剂由于吸收速度较慢，理想状态应含速释部分，以保证既能快速起效，又可药效持久。 一般情况： 缓控释制剂总剂量=普通剂量×缓释间隔/普通间隔 3.剂型选择： 根据临床评价，血浓波动、个体差异、治疗效果等： 1）骨架型包衣型（渗透泵除外）； 2）高聚物骨架脂肪骨架； 3）贴剂时滞长，植入“突释”严重。 4.处方和工艺设计 药物特性→剂型→处方→制备工艺→质量控制 本讲座以骨架型缓控释制剂技术为主，特别以水凝胶型缓控释制剂处方及制备工艺为例，详细介绍缓控释制剂处方和工艺是设计（详见后） 第四节 延缓药物释放的方法 一、化学方法 1.成盐 弱酸或弱碱性药物经化学修饰成水溶性或难溶性盐后，使药物溶出速度降低，吸收、分布、代谢、排泄改变（减慢），血浓平缓，作用持久。 1）红霉素注射剂每6h给药一次，每次0.2~0.5g；但红霉素乳糖酸盐（水溶性）8~12h给药一次，每次0.1~0.2g 2）青霉素-普鲁卡因盐（5h→24h~48h）； N-甲基阿托品鞣酸盐（难溶性）等。 2.成酯 药物经成酯修饰后，对药物理化特性有显著影响，易改变药物在体内的转运过程（吸收、分布、代谢、排泄）。酯类具有生物可逆性。药物成酯后，进入人体一般方能水解和酯酶分解为醇或酚和羧酸而发挥药效。 1）醇类药物的酯化：一系列醇类药物经酯化后水溶性减小，药效延长，如：雌二醇的苯甲酸酯等。 2）核黄素及其月桂酸酯，后者用药一次可保持60~90天有效。 3.成酰胺或其它化学修饰 头孢菌素经成酰胺修饰后，半衰期延长（如头孢三嗪） 二、药剂学方法 （一）减少溶出速度 根据Noyes-whitney溶出速率（ dc/dt）方程： dc/dt=DS/VL（Cs-Ct） 在体内，由于药物溶出后往往被立即吸收， Ct Cs， 故： dc/dt=D/VL×SCs= K SCs K= D/VL为溶出速度常数 1.控制粒子大小（胰岛素等） 2.将药物包埋在溶蚀性骨架中（脂肪、蜡类物质等） 3.将药物包埋在亲水性（胶体）骨架中（HPMC、MC等） （二）减小扩散速度 1.包衣； 2.微囊、微球、微粒等 3.不溶性骨架制剂（片）* 4.增加粘度 5.植入剂 6.药树脂 7.乳剂等 （三）溶蚀与扩散、溶出结合 绝大部分缓控释制剂属于混合型（生物溶蚀、膨胀控释骨架等） （