(6.2)第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药2.ppt

§2.非甾体抗炎药;炎症 ??机体对感染的一种防御机制 –主要表现为红肿，疼痛等;抗炎药物的作用 ??治疗胶原组织疾病 –如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病;非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDS）是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素(Prostaglandines, PGs)的生物合成有关。 ;;解热镇痛药 ??除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用 –但长期和大量使用有胃肠道反应 简介 ??始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用 ??从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展;?非甾体抗炎药按化学结构类型分为： 水杨酸类、乙酰苯胺类、吡唑酮类、3，5-吡唑烷二酮类、芳基烷酸类、邻氨基苯甲酸类、1，2-苯并噻嗪类等。;一、 吡唑酮类 ????5-吡唑酮类药物具有较明显的解热，镇痛和一定的抗炎作用，曾是临床上用于高热、镇痛的较常用药物。由于该类药物有的可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等毒副作用，例如安替比林(Antipyrine)、氨基比林(Aminopyrine，安痛定)已被淘汰。临床上仍在使用的药物主要是安乃近（Metamizole Sodium, Analgin），它解热镇痛作用迅速而强大，因其易溶于水，可制成注射液，对顽固性发热有效，但仍可引起粒细胞缺乏症,需慎用。 ;;二、3，5-吡唑烷二酮类 ????3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松（Phenyl butazone），它具有良好的消炎，镇痛作用，但对胃肠道的毒性大，长期服用可损伤肾功能，对肝脏、心脏和神经系统也有影响，还可引起再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症等。其体内代谢产物羟布宗（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。 ;;羟布宗??Oxyphenbutazone??羟基保泰松 ;发现-氨基比林 ??在Antipyrine分子中引入二甲氨基 –受吗啡结构中有甲氨基的启发 ??解热镇痛作用比Antipyrine优 –但作用稍慢 发现-淘汰氨基比林 ??曾广泛用于临床 –镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似 ??Antipyrine和Aminophenazone都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等 –各国相继淘汰;发现-安乃近 ??在氨基比林的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近 –主要用于解热 ??毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症 ??水溶性大，可以制成注射剂;发现-保泰松 ??1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松 ??作用类似氨基比林 ??解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强 ??临床上用于类风湿性关节、痛风 ??毒副作用较大 –胃肠道副作用及过敏反应 –对肝脏及血象有不良的影响;发现-羟布宗 ??1961年发现保泰松体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone） –具有消炎抗风湿作用 –毒性低，副作用小;酸性 ??3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系 –二羰基增强4-位的氢原子酸性 ??易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液;鉴别 ??酸水解后重排，呈芳伯胺反应;Phenylbutazone的构效关系 ;甲芬那酸 Mefenamic Acid ;构效关系;芳基烷酸类????包括芳基乙酸类和芳基丙酸类。 ??(一) 芳基乙酸类： ???? 5-羟色胺(3-(β-羟基乙基)-5-羟基吲哚)是一种炎症介质。对吲哚乙酸衍生物进行研究，发现了吲哚乙酸类非甾体抗炎药吲哚美辛(Indomethacin)具有良好的抗炎活性，但常有胃肠道等副反应。对吲哚美辛进行结构改造，将吲哚环上的-N=用其电子等排体-CH=取代，得到茚衍;生物，找到抗炎药舒林酸(Sulindac)，副作用小于吲哚美辛。临床上常用的还有苯乙酸衍生物双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium)，依托度酸(Etodolac)与其他多数非甾体抗炎药相比，对COX-2有更大的选择性(COX2:COX-1活性比约为10)，胃肠道副作用小。;1．吲哚美辛(Indomethacin) 消炎痛;发现 ??5-羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症的化学致痛物质 –Serotonin的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关 –发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高 对吲哚乙酸类衍生物进行了研究约300多个吲哚类衍生物中得到吲哚美辛。它的机制不是拮抗5-HT，而是抑制前列