重视可治性神经遗传病的早期.ppt

重视可治性神经遗传病的早期诊断和早期治疗;传统观点认为: 神经遗传病是不可治的 在教科书中，治疗只写“无有效的治疗方法” 在临床上，有一较普遍的现象，认为神经系统遗传病诊断了也不能治疗，不愿花时间和精力去细心的询问家族史，探讨改善症状的方法 诚然，神经遗传病治疗非常困难，相当一部分疾病至今仍不可治，如FALS，被称为“绝症” ;概 述;众所周知，当出现明显临床症状时治疗就很困难 Pompe出现明显肌萎缩 Wilson病出现明显关节挛缩 苯丙酮尿症出现智能障碍 很难改善已经损伤的组织或器官 ;为什么要强调可治性神经遗传病的早期诊断和早期治疗;早期诊断应注意的问题;又称伴有明显昼夜波动的遗传性进行性肌张力障碍 常染色体显性遗传 致病基因：三磷酸鸟苷环化水解酶Ⅰ(guanosine triphosphate cyclohydrolase, GCH1)基因;致病基因：GCH1基因： 染色体14q22.1 基因组长度为32kb，含6个外显子 编码三磷酸鸟苷环化水解酶I（GCH I）;GCH1是四氢生物喋呤(tetrahydrobiopterin, BH4) 合成过程中的限速酶。 TH 是儿茶酚胺生物过程中的限速酶，催化儿茶酚胺生物合成的第一步，即将左旋酪氨酸转变成左旋多巴，其正常功能的发挥需要辅助因子BH4的参与，BH4减少导致多巴胺合成不足，引致本病;DRD儿童及青少年多见 主要的临床表现: 四肢和躯干的肌张力障碍 呈昼夜波动 小剂量多巴丝肼（62.5mg bid）治疗有戏剧性的改善，并可长期维持 DRD主要依据临床表现、对治疗的反应及基因检测 ;又称酸性α-葡萄糖苷酶缺陷症，或称Pompe病 呈常染色体隐性遗传 致病基因：酸性α-葡萄糖苷酶基因 （acid alpha- glucosidase, GAA） ;致病基因：GAA基因 染色体17q25.2-q25.3， 基因组长度约为20kb，含20个外显子， 编码酸性α-1，4-葡萄糖苷酶，或称酸性麦芽 糖酶 （acid alpha-glucosidase, GAA） 该酶的缺乏主要引起肌肉中糖原在溶酶体中沉积、溶酶体酶的释放导致一系列的细胞结构破环，从而引起各种临床表现 ;图A. 股四头肌 HE染色可见许多大空泡样变肌纤维，部分肌纤维内 有异染物质 图B. PAS染色示部分空泡样变肌纤维糖原明显增多，并溢出在肌纤维周围(B) ;根据临床症状出现的时间和病情的的严重程度，本病分为3型。;Pompe病诊断： 临床表现 心电图异常表现，心酶增高 白细胞或皮肤成纤维细胞中酸性α-葡萄糖苷酶活性降低或完全缺乏 基因检测可确诊;治疗：酶替代疗法 myozyme治疗能明显改善患者的呼吸功能和运动功能，早期使用可以逆转肌肉损害，细胞内糖原沉积减少[6]。 ;又称Anderson-Fabry病 弥漫性体表血管角质瘤病（angiokeratosis corporis diffusum） α-半乳糖苷酶（alpha-galactosidase A enzyme，α-Gal A）缺乏症 呈X连锁隐性遗传 由α-半乳糖苷酶基因突变所致;致病基因：α-半乳糖苷酶基因 定位于Xq22.1， 基因组长度为12kb，cDNA1290 bp 含7个外显子;左图：血管内皮细胞肿胀伴空泡样变( PAS染色) ?? ?? 右图：电镜示 血管内皮细胞( N) 胞浆内可见大量髓鞘样小体 ;左图：肾小球足细胞胞质中大量致密的嗜锇性髓鞘样包涵小体, 圆形, 明暗相间, 呈板层状, 外有单位膜包绕(EM ×3150) 右图：髓鞘样包涵小体(EM ×10 000) ;男性多见 ，儿童和青少年期发病 神经系统外表现 ： 皮肤血管角质细胞瘤 紫红色血管瘤样丘疹，压之不褪色，多见于阴囊、臀部和四肢，呈对称性分布 肾损害 主要表现蛋白尿和肾功能不全，多数患者在30～50岁有蛋白尿和进行性肾功能衰竭。 ;左图：背部密集分布的暗红色丘疹； 右图：阴囊表面散在暗红色丘疹;神经系统外表现： 心血管系统损害 心绞痛、运动不耐受、左心室肥大、向心性重构、二尖瓣和主动脉瓣结构改变、心电图PR间期缩短等，但冠状动脉、心脏大小、血流动力学未发现明显异常。 眼部表现 角膜混浊、 白内障、视网膜动脉曲张等 ;神经系统表现： 发作性周围神经性疼痛 多数患者40～50岁发生缺血性脑血管病，表现为眩晕、复视、共济失调等后循环缺血的症状体征 对原因不明的青年卒中，应当考虑到Fabr