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骨髓瘤硼替佐米耐药相关突变
MM硼替佐米相关突变2015-11-16NRAS、KRASPSMB5NF-κB通路持续活化相关HSP:HSP90 HSP27方法:MassARRAY? DNA质谱阵列基因分析NRAS-MUT: 1、硼替佐米单药耐药相关 2、PFS时间短 3、不影响硼替佐米联合大剂量DEX方案化疗的患者的预后Interestingly, KRAS but not NRASmutation was significantly associated with TP53 mutation (15% of those with KRAS mutation versus 3% of those without, P = 0.014).when we analyzed the impact of KRAS and NRAS mutations on survival separately, only KRAS and not NRAS mutations were significantly associated with shorter overall survival and progression free survival.体外实验:we here developed high levels (45- to 129-fold) of acquired resistance to bortezomib in human myelomonocytic THP1 cells by exposure to stepwise increasing (2.5-200 nM) concentrations of bortezomib.an Ala49Thr mutation residing in a highly conserved bortezomib-binding pocket in the PSMB5 proteina dramatic overexpression (up to 60-fold) of PSMB5 protein but not of other proteasome subunits including PSMB6, PSMB7, and PSMA7,high levels of cross-resistance to β5 subunit-targeted cytotoxic peptides 4A6, MG132, MG262, and ALLN, but not to a broad spectrum of chemotherapeutic drugsno marked changes in chymotrypsin-like proteasome activity (类胰凝乳蛋白酶蛋白酶体)restoration of bortezomib sensitivity in bortezomib-resistant cells by siRNA-mediated silencing ofPSMB5 gene expression采用硼替佐米治疗,可诱导 SUDHL6(DHL6)淋巴瘤细胞凋亡,而在 SUDHL4(DHL4)淋巴瘤细胞中则无上述作用。微阵列分析显示 Hsp27 的 RNA 水平在 DHL4 淋巴瘤细胞中要高于 DHL6 细胞,从而相应的 Hsp27 蛋白表达水平也较高。采用反义(AS)修复策略阻断 Hsp27 后,可使 DHL4 淋巴瘤细胞在硼替佐米的作用下产生凋亡反应。野生型(WT)Hsp27 的异常表达可使硼替佐米敏感的 DHL6 细胞对硼替佐米产生耐药。硼替佐米耐药的 MM 患者的 MM 细胞 Hsp27 水平的高表达。Hsp27 可对线粒体核蛋白体细胞色素 C 及 Smac 的释放产生负性调节作用,从而阻断细胞的内在死亡信号途径。
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