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抗疟疾类药物研究进展 Sp_琪 2014201112 目 录 疟疾病的介绍 抗疟疾药的发现 现代抗疟药的发展历程 结语 疟疾 Q: 什 么 是 疟 疾—血液中的暴乱 ？ 疟疾 疟疾（malaria）是由一种单细胞寄生虫——疟原虫直接导致的，一般通过蚊子叮咬传播。迄今为止人类发现了4种疟原虫，分别是恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫以及卵形疟原虫，其中危害最大的是由恶性疟原虫和间日疟原虫引起的恶性疟和问日疟。 疟疾是严重危害人类健康的疾病之一，根据世界卫生组织(WHO)统计，每年全球发病人数达3～5亿，年平均死亡人数高达100～200万。该病主要分为4个时期潜伏期，发冷期，发热期和出汗期，因此临床上主要表现为周期性规律发作，全身发冷、发热、多汗，长期多次发作后，可引起贫血和脾肿大等危害人体健康。 疟疾 疟疾 抗疟疾药的发现 在中国古代治疗疟疾主要依靠针灸和中草药。其中针灸是最早治疗疟疾的方法，根据疟疾类型的不同、病情的不同有不同的针灸方法，但在治疗时机上有要求，《素问·刺疟》指出：“凡治疟，先发如食倾，乃可以治，过之则失时也”；利用中草药治疗疟疾的记载最早出现在《山海经》上，中国药物大典《本草纲目》记载了174种之多的治疗疟疾的中草药。 在西方，17世纪前南美洲印第安人靠喝金鸡纳树皮水治疗疟疾；19世纪中期英国学者将金鸡纳树种子带到印度尼西亚的爪哇岛开始大面积种植；欧洲人将金鸡纳树皮提炼成金鸡纳霜供患者服用，但金鸡纳树适合生长于热带海拔800～3000m的山地，生长环境有限造成金鸡纳霜价格昂贵。 嘧啶类药物 喹啉类药物 青蒿素类药物 现代抗疟药的发展历程 ---喹啉类药物--- 现代抗疟药的发展历程 天然提取奎宁并确定其分子式 1820年，法国化学家佩雷蒂尔(P．Jpellefier)和卡文顿(J．Bcaventou)从金鸡纳树皮中提取到了奎宁(quinine)和辛可宁(cinchonine)生物碱，从此科学家们围绕着奎宁进行了大量研究。1852年，法国科学家巴斯德证明了奎宁为左旋体。2年后的1854年，德国的科学家斯特雷克确定了奎宁的分子式C20H24NO2 。 虽然奎宁和辛可宁生物碱都具有抗疟活性，但辛可宁的药理作用较小，因此奎宁被确定为治疗疟疾的有效成分。奎宁主要作用于红细胞内的疟原虫，治疗疟疾非常有效，但奎宁具有金鸡纳反应毒性，这种毒性主要表现为恶心、呕吐、听力和视力减弱等。 ---喹啉类药物--- 现代抗疟药的发展历程 人工合成喹啉类抗疟药 人类不断探索治疗及预防疟疾的药物，19世纪末到20世纪中期从天然药物向人工合成药物转变。 1891年德国科学家古特曼(Gutt—mann)和埃利希(Ehrilch)从亚甲蓝具有一定抗疟活性出发，用一个长链的碱性基团去取代亚甲蓝分子中的一个甲基所得到的化合物的抗疟活性明显增强，这一实验结果表明碱性侧链对抗疟活性产生积极影响。 ---喹啉类药物--- 现代抗疟药的发展历程 ---喹啉类药物--- 现代抗疟药的发展历程 在此基础之上，德国人在1925年将类似碱性侧链引入喹啉环，其具有相当高的抗疟活性，即成功地合成了第一个抗疟药扑疟喹啉，该药为化学药物治疗疟疾开辟了新纪元。 喹啉 扑疟喹啉 ---喹啉类药物--- 现代抗疟药的发展历程 1934年，德国人安德撒(Andersag)合成了以氯喹为代表的4-氨基喹啉类抗疟药。 氯喹 ---喹啉类药物--- 现代抗疟药的发展历程 4-氨基喹啉的QSAR研究表明，7-位氯原子对其活性至关重要，如用NH2、OCH3等给电子基或NO2等吸电子基替代之将导致活性的明显下降。缩短或延长CQ 4-位取代基中的碳链其抗疟活性可保持，而用代谢稳定的叔丁基或杂环（哌啶基、吡咯烷基和吗啉基等）替代短碳链中的二乙氨基后其抗疟活性明显增强，如下化学结构式，实验表明其对氯喹耐药性的疟原虫IC50 为9.8nmol/L，极具有开发前景。 ---喹啉类药物--- 现代抗疟药的发展历程 由于疟原虫对氯喹抗药性的产生，促使对氯喹构效关系进一步的研究改造。使其脂肪双氨基侧链改成取代氨酚侧链得到咯萘啶(又名疟乃停)，大量研究表明,它能有效杀灭裂殖体,不论口服、肌肉注射或静脉点滴,抗疟疗效显著。 咯萘啶 ---喹啉类药物---