济南市科技发展计划项目可行性研究报告 - 20090414184340.docVIP

历下区科技发展计划项目可行性研究报告 项目名称：多肽树脂载体法合成特利加压素及其无菌制剂的研究与产业化开发（特利加压素及无菌冻干针） 领 域：医药卫生 起止时间20091231 历下区科学技术局 二OO五年三月 一、立项的背景和意义 静脉曲张破裂出血是肝硬化患者严重的并发症．死亡率高达30%～50%，目前治疗此病的方法有许多，包括三腔二囊管压迫止血、内镜下硬化和套扎疗法等。尽管硬化和套扎疗法等先进手段能有效治疗食管静脉曲张破裂出血 ，但操作有一定困难，需专科医生执行。对急性食管静脉出血患者而言，内镜治疗技术难度更大，安全性更低。三腔二囊管治疗急性食管静脉曲张破裂出血的并发症较高，且再出血率高达50％ 以上。因此，寻找有效的药物治疗急性食管静脉曲张破裂出血是人们一直关注的问题。近年来新开发的一种人工合成的垂体后叶素类物质——特利加压素投入临床应用后，已取得满意的疗效。据报道特利加压素目前作为食管胃静脉曲张出血的第一线药物。 特利加压素(telipressin)或称甘氨酰加压素(glypressin) 为合成的血管加压素类似物。化学名称为三甘氨酰基赖氨酸加压素，本身无活性，在体内经氨基肽酶作用，其N末端的甘氨酰残基脱去，缓慢释放出具活性的赖氨酸加压素，引起全身及内脏血管收缩。该药作用时间长，缩血管作用选择性强，对全身血管的收缩效应强于对肾循环的影响，最终使肾血流增加，GFR增加。 国内现在有德国Ferrin　GmbH和捷克Ferring-Leciva,　a.s.进口制剂，有小针和冻干剂两种剂型，小针规格为：2ml:0.2mg，冻干制剂的规格为1mg。原料国内未进口或生产。本品进口制剂自上市以来，在临床上取得良好的疗效。但由于本品的价格较贵，限制其临床的广泛应用（目前制剂1mg，临床价格为每支500元左右），本品原料成本在4000元/克左右。 为了打破进口药物垄断国内市场的局面，方便患者用药，减轻病人用药负担，我公司开始对特利加压素原料及其制剂产业化生产工艺进行技术攻关，目前已经完成部分实验室的工作。该品种的开发上市既能够产生显著的经济效益，又能产生良好的社会效益。 半个世纪以来，门脉高压的研究一直盛而不衰，这是由于肝硬化的主要并发症：食管胃底静脉曲张破裂出血治疗一直使人们研究的热点，目前，国内、外学者一致认为，门脉高压的治疗应以药物降压为主，特利加压素为治疗本类疾病的第一线药物，其为血管加压素的衍生物，是一种人工合成的血管加压素缓释剂，其原形对平滑肌无影响，进入体内后末端甘氨酰基脱落转化为具有治疗的9肽血管加压素。由于其半衰期长，缓慢释放，故一次给药后可发挥明显降低门脉压的效果。故在临床上取得满意的疗效，但由于本品价格很高，限制了其临床的应用，为降低市场价格，便于临床推广应用，我们决定研制开发特利加压素及制剂。 （1）药理作用 虽然加压素早已被证实对食管静脉曲张出血具有良好的疗效，但因为加压素再具有止血疗效的剂量下，会产生一些副作用，所以很多医师在使用加压素治疗食管静脉曲张时，会非常谨慎或有所保留，加压素的副作用主要包括对血压的影响及因血液中释放出纤维蛋白溶酶激活剂而导致在血中纤维蛋白溶解作用的增加，肠胃平滑肌的收缩会引起腹捕绞痛，另外，冠状动脉血管的收缩会导致心肌缺血。 特利加压素为加压素另一衍生物，其作用与加压素类似，具有较强得缩血管作用。在体内经氨基肽作用形成具有活性的血管加压素。作用时间长，副作用较血管加压素少。该药物作用机制有人认为是其与血管平滑肌细胞受体结合，收缩肠系膜动脉、脾动脉等内脏动脉血管，减少内脏血流量，门脉系统血流量相应减少，同时可以增加下食管括约肌张力，使食管下端静脉丛收缩，减少曲张静脉血流量。通过外周静脉输入甘氨酰加压素对猪肝血流动力学的影响试验结果表明甘氨酸加压素通过减少pv血流而显著降低PV压力，从而治疗PV高压症上消化道出血。而通过同期HA血流显著增加，则有助于缓解肝脏因PV血流减少所致的肝组织供氧降低。 通过对特利加压素对肝硬化大鼠门脉压力、胃黏膜血流量及血管活性物质一氧化氮（NO）、内皮素（ET）、胰高糖素（Glucagon）及血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的影响，结果表明应用特利加压素后上述4种血管活性物质的表达与给药前或对照组相比均有显著的下降，其极力可能与用药血管收缩使血管活性物质的产生或合成减少、清楚破坏增加有关，抑制特利加压素与其受体结合后抑制了血管活性物质的表达有关。 研究表明本品对门脉高压症患者内脏及全身血流动力学均有显著影响，其可以降低静脉压力，减少肝门脉血流，减少脾脏及肠系膜血流，减少CO，减慢心率、降低血管顺应性，此外还可以使全身血管阻力增加，使MAP增加。 综上，特利加压素是激素原，当本品被注射到血液中，它的三甘氨酰基会被体内酶切除而缓慢释放