树突状细胞介导的妇科肿瘤免疫治疗研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 树突状细胞介导的妇科肿瘤免疫治疗研究进展 王宁 姜凤良 胡志芳 姚佳（陕西省西安医学院病原生物与免疫学教研室 陕西西安 710021） 【中图分类号】R737.3【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）15-0053-04 【关键词】树突状细胞 妇科肿瘤 免疫治疗 肿瘤特异性免疫应答主要由T细胞承担，且依赖于有效的抗原提呈。树突状细胞(DC)是目前已知体内功能最强大、唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原提呈细胞(APC)[1]。作为抗原特异性免疫应答的始动者和调控者，DC能够诱导患者机体产生对肿瘤特异、持久的主动免疫应答。近年来，随着体外扩增DC和制备DC疫苗技术的日趋成熟，采用DC疫苗进行抗肿瘤治疗已成为当今肿瘤免疫治疗的新方向，在宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌等妇科肿瘤的治疗方面也有了突破性进展。 1 DC抗肿瘤免疫机制 肿瘤免疫逃逸机制复杂，目前研究表明体内DC抗肿瘤的机制主要为：(1)肿瘤细胞免原性低下，表面MHC分子和共刺激分子表达异常，缺少T细胞活化第一、第二信号，难以启动特异性免疫应答。DC不仅高表达MHC-I、Ⅱ类分子，而且可以分泌共刺激分子(CD80/B7-1、CD86/ B7-2、CD40等)，可将肿瘤抗原有效呈递给T细胞，活化第一、第二信号，促发T细胞大量的活化增值、分化[2]，启动MHCⅠ类限制性CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和MHCⅡ类限制性CD4+Th1反应；(2)DC直接向CD8+T细胞递呈抗原，诱导CTL反应；(3)DC可吞噬凋亡的肿瘤抗原，启动免疫应答；(4)通过自分泌或诱导其他细胞分泌IL-12、IL-18等提供第三信号，启动CD4+Th1相关免疫应答[3]；(5)通过分泌细胞因子(CK)和趋化因子（如IL-7），促进CD4+、CD8+T细胞增殖，使其通过血管内皮屏障从而增强效应T细胞的数量[4]；(6)通过释放抗血管生成物质如IL-12，IFN-gamma;及前血管生成因子而影响肿瘤血管生成。 目前，关于DC与肿瘤免疫治疗的研究很多，采用不同形式的肿瘤抗原如抗原多肽、蛋白抗原、细胞溶解物、凋亡肿瘤细胞、肿瘤细胞RNA等体外冲击致敏DC，再将致敏的DC回输，以此免疫荷瘤宿主，诱导出特异性抗肿瘤免疫应答，成为肿瘤的一种新型有效治疗方法。 2 DC的培养 DC主要来源于骨髓的CD34+造血干细胞和外周血单核细胞，分布广泛但数量极少又不易分离。肿瘤病人因化疗造成骨髓抑制，DC数量与功能严重下降，难以满足临床应用的需要，因此获得大量成熟的DC是DC疫苗研究和应用最基础问题。近年来，体外诱导培养DC取得了巨大进步，人们已成功从外周血、脐血、骨髓等处培养出DC。研究表明：从外周血中获得成熟DC有取材容易、成熟阶段易于调控等优点，已被公认是获取DC的最佳途径。同时，脐血也因取材便利、富含DC前体等优点，成为许多研究者重点考虑的途径。研究表明，CK对DC的分化、成熟起到至关重要的作用，在不同阶段加入适当CK来维持其诱导和扩增，可获得大量较纯的DC。将来源于外周血CD34+造血干细胞在体外与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和肿瘤坏死因子alpha;(TNF-alpha;)共同培养，可获得大量DC[5]；同时，CD14+单核细胞在添加GM-CSF和IL-4的条件下，也可分化为成熟的DC。 3 DC疫苗在妇科肿瘤中的应用 实验证实肿瘤患者体内DC数量减少且有功能缺陷，使机体无法启动T细胞免疫应答。如何激发患者机体产生有效的抗肿瘤免疫应答，是各种DC肿瘤疫苗要达到的最终目的。目前妇科肿瘤的治疗方法虽不断的改进和优化，取得了很大的进步，但临床上还存在手术难以完全切除已转移肿瘤、病人对放化疗耐受性差等问题，以DC为基础的肿瘤疫苗为妇科肿瘤的治疗提供了新的思路。 3.1 肿瘤抗原肽疫苗 目前研究最多的抗肿瘤免疫方法之一就是用肿瘤特异性抗原(TSA)或肿瘤相关性抗原( TAA)致敏DC，使其通过特定的抗原表位或相关抗原与DC特定的MHC分子结合，诱导机体产生抗原特异性的CTL。优点是靶向好、抗原浓度大、高度特异性、不易发生自身免疫反应，而且不需要采集实体瘤，尤其适用于微小瘤变或不能手术的患者。 研究证实，宫颈癌免疫治疗的关键在于诱发有效的人乳头瘤病毒(HPV)特异性CTL，高危型HPV16/18表达的E6/E7基因是引起宫颈上皮细胞转化中重要的癌基因[6]。Santin等[7]将经HPV16/18E7蛋白多肽致敏的DC疫苗用于经常规治疗后再复发的宫颈癌患者，发现DC经HPVl6/18E