药品卫生规程及生产管理达标验证标准.pdfVIP

第九篇 药品卫生规程及 生产管理达标 验证标准 第一章 药品生产清洁卫生 达标验证标准 仅对药品生产而言 就有环境卫生 生产工艺卫生 人员卫生等 而对GMP 要求而 言 主要是药品生产企业应有防止污染的卫生措施 厂房 设备 容器等都需要清洁 也都需要验证 特别是设备的清洗要足以防 止因清洁不当而引起的交叉污染 污染包括交叉污染 降解物污染 微粒污染 微 生物污染及热原污染等 药品生产历史上的教训 使得GMP 对生产青霉素等高致敏性药 品 内酰胺结构类药品 避孕药品 激素类 抗肿瘤类化学药品等特别警觉 即使 不是上述几类化学药品 也必须对生产过化学药品的设备进行清洗 1988 年美国发生考 来烯胺 消胆胺 药品被杀虫剂的中间体及其降解物污染的事件 究其原因就是考来烯 胺生产过程中使用的回收溶剂的桶 曾经储存过杀虫剂生产过程中的回收溶剂 被污染 的原料药考来烯胺被送至其他地方的工厂制成成品 这就导致了该厂流化床干燥袋被杀 虫剂污染 并且依次导致了在该厂生产的各批产品的交叉污染 另一个鲜明的例子是 1992 年FDA 对一个外国原料药生产厂发出严重警告 该厂用 同一设备既生产强效类固醇产品又生产非类固醇产品 该公司是一家生产多种原料药的 药厂 FDA 认为交叉污染的可能性很大 而且这种潜在的交叉污染使公众的健康面临严 重危险 在调查时 该公司刚开始了一项清洁验证项目 但FDA 认为它还不合格 不合 格的原因之一是该公司仅仅是寻找证据 证明上述化合物不存在 而在该公司清洁液的 薄层层析检验中却找到了证据 证明有早先工艺过程中反应副产物和降解的残留物存在 清洁验证与其他程序验证一样 可能有许多种的验证方式 清洁验证的中心是药物 交叉污染及微生物污染是否达到可以接受的程度 但对任何验证的检验都取决于科学数 据是否表明该系统能始终如一地按预期的那样运行 而且产生的结果能一贯地符合预定 的标准 第一节 清洁验证的概念与程序 药品生产的每道工序完成之后 及时对设备进行清洗是防止药品污染和交叉污染的 必要措施 我国GMP 1998 年修订 第三十一条规定 设备的设计 选型 安装应符 合生产要求 易于清洗 消毒或灭菌 便于生产操作和维修 保养 并能防止差错和减 少污染 一 清洁验证的概念 大部分的药物剂型的生产设备在完成生产后 总会残留若干原辅料 并有可能被微 生物污染 特别是非无菌药品 若不及时对这些与药物直接接触的设备清洗 则可能使 微生物在适宜的温湿度之下以残留物中的有机物为营养进行繁殖 并产生各种代谢物 若这些残留物和微生物进入下批生产过程 必然会对产品造成污染 1 清洁的概念 在药品生产中 绝对意义上的 不含任何残留物的清洁状态是不存在的 相对意义 上的清洁概念就是经过清洗后的设备中的残留物 包括微生物 量不影响下批产品规定 的疗效 质量和安全性的状态 通过有效的清洗 可将上批生产残留在生产设备中的物质减少到不会影响下批产品 疗效 质量和安全性的程度 在液体制剂生产中 清洁除去了微生物繁殖需要的有机物 从而创造了不利于微生物繁殖的客观条件 便于将设备中的微生物污染控制在一个低的 污染水平 设备的清洁程度 取决于残留物性质 设备的结构材质 清洗的方法 对于确定的 产品和确定的设备 清洁效果取决于清洗的方法 而确定的清洗方法 需要制定书面的 清洁规程 它包括清洗方法的所有方面 如清洗前设备的拆卸 清洁剂的种类和浓度 清洗的次序和温度 压力 pH 等各种参数 2 清洁验证的概念 设备的清洗必须按照清洁规程进行 因为清洁规程是经过清洁验证而确认的 现行 的各种版本的GMP 都规定了对清洁规程进行验证 清洁验证目的旨在证明通过设定的清 洗程序进行清洁后可以达到的 洁净 状态 清洁验证就是通过科学的方法采集足够的数据 以证明按规定方法清洁后的设备 能始终如一地达到预定的清洁标准 清洁验证通常以实际的材料和组分进行清洁验证试验 并与设备性能确认试验或工 艺验证结合起来进行 二 设备清洁规程应遵循的原则 GMP 要求设备易于清洗 因此 设备的在线清洗 CIP 自动化功能 将成为设备 清洗技术的发展方向 在线清洗 CIP