第六章_抗生素.ppt

抗生素 存在问题 耐药性 大环内酯类抗生素的作用机制 作用于敏感细菌的50S核糖体亚单元，通过阻断转 肽作用和（或）mRNA转位而抑制细菌的蛋白质合成 由于大环内酯类抗生素的化学结构有一定的类似性， 故交叉耐药关系密切 红霉素 R=OH, R1=CH3, 红霉素A R=H, R1=CH3, 红霉素B R=OH, R1=H, 红霉素C 红霉素是第一个临床使用的大环内酯类抗生素，是从红色 链丝菌中产生的，有A、B、C三种成分，A为主要活性成分 红霉素在酸性条件下失活 红霉素的结构改造 红霉素抗菌谱窄，水溶性小，对酸不稳定，在酸催化水解 反应中参与的基团有C-9酮， C-6羟基， C-8氢，因而结构 改造主要在这些部位 1.罗红霉素 2.克拉霉素 3.氟红霉素 4.地红霉素 5. 阿奇霉素 罗红霉素 将9位酮羰基转化为肟，对酸稳定，口服吸收迅速，副作用小 氟红霉素 在8位引入氟原子，可抑制分子的分解反应，阻断形成脱 水红霉素半缩酮的脱水过程，对酸稳定 阿奇霉素 15元氮杂大环内酯，可阻止分子内半酮缩醇的形成，对酸稳定 半衰期长，比红霉素抗菌谱广，具有独特的药代动力学，吸收 后可被转运到感染部位达很高阻止浓度且抗生素后效应长 红霉素及其衍生物的构效关系 2.红霉素脱氧糖胺的C-3’位二甲氨基是抗菌活性的药效基团， 任何改变将导致活性下降或消失 1.红霉素的内酯环是抗菌活性必须结构，开环时抗菌活性将 大幅下降 红霉素及其衍生物的构效关系 3.克拉定糖的C-3’’位甲氧基和C-4’’位羟基对抗菌活性影响较大 改变时一般会导致活性下降，但C-4’’-O形成磺酸酯或被氨基取 代时，可改善活性 红霉素及其衍生物的构效关系 4.红霉素内酯环C-9位羰基对活性影响很大，还原时可使活性 消失，而形成肟或以氨基取代时可保留活性，肟中羟基进一步 迷化或酯化可增加对酸的稳定性 红霉素及其衍生物的构效关系 5.对红霉素内酯环C-6或克拉定糖C-4’’羟基的烷基化可增强 化合物的耐酸性，甲氧基活性最强，但随烷基碳链增长，或 氧-烷基数目增加，抗菌活性降低 作业 1.写出阿昔洛韦和利巴韦林的化学结构式并阐述其可能的抗病毒作用机理及其在抗病毒治疗中的应用。 2.试写出4种作用于HIV-1逆转录酶的核苷类药物化学结构式 3.简述磺胺类药物的作用机理 4.写出诺氟沙星的化学结构式并简述其抗菌作用特点 5.简述喹诺酮类药物的构效关系 麦迪霉素及其衍生物 麦迪霉素是从米加链霉素菌中产生的，包括麦迪霉素A1-A2 其中以A1为主 麦迪霉素对葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌等效率高且不良 反应小，毒性低 麦迪霉素及其衍生物 可在C-9、C-2’、C-3’及C-4’引入酰基，麦迪霉素的活性与 亲酯性有关，酰化物更易透入细菌细胞中去，在C-3’’及C-4’’ 位引入酰基可提高化合物进入细胞的渗透性 螺旋霉素及其衍生物 由螺旋杆菌产生的含有双烯结构的16元大环内酯 1954年法国首先分离获得螺旋霉素，其本身为多组分抗生素 抗菌作用强，组织细胞内浓度高，不良反应低，具有持续抗 生素后效应 螺旋霉素及其衍生物 螺旋霉素对酸不稳定，在3’’和4’’位强其乙酰化得乙酰霉素 乙酰霉素与螺旋霉素抗菌谱相同，但对酸稳定，体内经水解 成螺旋霉素 作用与用途：本品对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、粪肠球菌等革兰阳性球菌具良好抗菌作用。对流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、拟杆菌属、消化球菌和消化链球菌以及衣原体属、支原体属、弓形体等亦具抑制作用。肠道革兰阴性杆菌通常耐药 螺旋霉素及其衍生物 1.由于肝胆系统是乙酰螺旋霉素排泄的主要途径，故严重 肝功能不全患者慎用本品。 2.轻度肾功能不全患者不需作剂量调整，但乙酰螺旋霉素 在严重肾功能不全患者中的使用尚缺乏资料，故应慎用。 3.如有过敏反应，立即停药。 螺旋霉素注意事项 其他抗生素 1.氯霉素及其衍生物 2.多肽类 3.林可霉素及其衍生物 4.大观霉素 四环素类药物的化学性质 1.在碱性条件下，可开环生成内酯异构体，抗菌活性减弱 四环素类药物的化学性质 3.酸性条件下，C4位二甲氨基易发生差向异构，差向异构体 不仅活性减弱且毒性增大 四环素类药物的化学性质 4.四环素的的酚羟基和烯醇基，可与金属离子螯合形成 有色络合物，如与钙、铝形成黄色络和物，与铁离子 形成红色络和物 四环素类抗生素的作用机制 1.四环素类主要通过抑制核糖体蛋白质的合成来抑制细菌生长 2.四环素类还可以引起细胞膜通透性改变使细胞的核苷酸和其 它重要成分外漏从而抑制DNA复制 四环素类药物的构效关系 1.四环素类抗生素结构中的四个环是生物活性必须结构，A环 中1-4位的取代基使抗菌活性基本药效基团，结构改变则活性