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第十四章 影响肾上腺素能神经的药物 Drugs Affecting Adrenergic Neurotransmission 绪论 肾上腺素能神经指以去甲肾上腺素(Norepinephrine)，肾上腺素(Epinephrine, Adrenaline)，多巴胺(Dopaamine)等儿茶酚胺类物质为神经递质的神经系统 去甲肾上腺素——交感神经与效应器接头 多巴胺——中枢锥体外系 肾上腺素——肾上腺髓质 绪论 本章关注作用于传出神经系统神经-效应器接头的肾上腺素能药物——以NE为神经递质的药物 传出神经系统中的肾上腺素能神经——交感神经 心脏功能正向调节 腹腔内脏及皮肤末梢血管收缩 新陈代谢亢进 瞳孔散大 舒张平滑肌 松弛膀胱壁，收缩内括约肌 14.1 去甲肾上腺素的生物合成代谢和作用机制 NE在神经末稍的历程 生物合成 储存 释放 与受体作用 重吸收 代谢 14.1.1 去甲肾上腺素的生物合成 14.1.2 去甲肾上腺素的代谢 14.1.3 去甲肾上腺素的其他过程 交感神经末梢有许多细微分支分布于平滑肌细胞之间，其分支有呈稀疏串珠状连续分布的膨提 NE与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于囊泡中 NE可通过胞裂外排等机制释放，某些物质可促进其释放 重摄取分为储存型和代谢型 14.1.4 去甲肾上腺素的受体 NE受体可分为α受体和β受体两种亚型 所有的NE受体均属于G蛋白偶连受体家族 G蛋白偶联受体超家族均由三部分构成 受体蛋白 G蛋白 效应器酶系或离子通道 不同亚型的NE受体偶连的G蛋白不同，第二信使也不同 14.1.4 去甲肾上腺素的受体 14.1.4 去甲肾上腺素的受体 去甲肾上腺素受体的结构 Asp113与去甲肾上腺素正电荷中心 Ser204 Ser207与去甲肾上腺素酚羟基 Phe与芳环 14.1.5 肾上腺素能神经药物的分类 肾上腺素受体激动剂 肾上腺素受体拮抗剂 14.2 肾上腺素受体激动剂Adrengic Agonists α和β肾上腺素受体激动剂 α肾上腺素受体激动剂 β肾上腺素受体激动剂 14.2 肾上腺素受体激动剂 α1受体激动剂:升高血压和抗休克 α2受体激动剂:治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压 中枢α2受体激动剂:降血压 β1受体激动剂:强心和抗休克 β2受体激动剂:平喘和改善微循环,及防止早产 14.2.1 α和β肾上腺素受体激动剂 此类药物对α受体和β受体均有激动作用 临床上多利用其α受体激动活性，故往往归为α受体激动剂类药物 重酒石酸去甲肾上腺素Norepinephrine Bitartrate 还原性 酚容易发生氧化 苯环含有推电子基更容易氧化 酚羟基形成氢键不容易氧化 手性 只有R构型有活性 可发生消旋化反应 对α和β受体均有激动活性 去甲肾上腺素更倾向α受体，而肾上腺素对α受体和β受体均等作用 临床主要用于突发心脏骤停，过敏性休克等的急救 去甲肾上腺素的氧化 麻黄碱Ephedrine 1887年从麻黄属植物中提取的生物碱 临床使用早于去甲肾上腺素和肾上腺素 与肾上腺素 两个手性中心，4对异构体 临床用于支气管扩张、血管升压，心脏兴奋以及治疗鼻充血 第一类易制毒化学品 14.2.2 α肾上腺素受体激动剂 按照效应分类 α1受体激动剂 α2受体激动剂 按照结构分类 苯乙胺衍生物 咪唑啉类似物 14.2.2.1 α1受体激动剂 14.2.2.1 α1受体激动剂 咪唑啉类结构中可以找到苯乙胺结构的药效团分布 α受体对结构的变化有较高的容纳度 主要用于治疗鼻腔充血 14.2.2.2 α2受体激动剂 主要用于中枢降血压 包括可乐定(Clonidine)等 放在心血管药物一章介绍 14.2.3 β肾上腺素受体激动剂 β1受体激动剂：主要引起心率增加、心肌收缩力增强等，用作强心药 β2受体激动剂：舒张支气管平滑肌 非选择性β受体激动剂 N取代与肾上腺素激动剂的选择性 14.2.3.1 β1受体激动剂 进一步扩大异丙肾上腺素的N取代基团，得到多巴酚丁胺Dobutamine S(-):α1、β1受体激动剂 R(+):α1受体阻断剂,弱β1受体激动活性 临床使用消旋体，只表现β1受体激动剂活性 用于治疗心脏手术后的排出量低的休克或心肌梗死并发心力衰竭 14.2.3.2 β2受体激动剂 N取代基也会影响到对β受体亚型的选择性 异丙基取代更倾向于β1受体活性 叔丁基取代更倾向于β2受体活性 倾向于β2受体活性的药物主要用于扩张支气管平滑肌，因其β1受体活性较弱，心脏毒性小 14.2.3.2 β2受体激动剂 14.2.3.2 β2受体激动剂 沙丁胺醇Salbutamol 没有儿茶酚结构，不被COMT破坏活性 延长了半衰期 可口服，但首过效应明显 临床使用消旋体，但左旋体β2受体特异性更强，拆分后