阮志鹏（莆田学院）药理学：抗恶性肿瘤药1.pptVIP

　抗恶性肿瘤药 恶性肿瘤是目前世界上死亡率较高,危害性较大的一种常见病.虽然它的病因,发病原理尚未完全清楚,但采用手术,放射,药物,免疫疗法,它们或多或少能够起到缓解和延长生命的作用.人类用药治疗恶性肿瘤已有数千年历史，先后筛选了50～60万种药物，现在临床有用的药物有50余种，是手术治疗与放射疗法的合理补充。目前对恶性肿瘤的治疗已从姑息治疗向根治过渡。 三大手段：化疗、外科手术和放射治疗 化疗从姑息性目的向根治目标迈进 抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤药发展 肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综合治疗方向发展 　　　抗恶性肿瘤药存在的问题 1.对大多数恶性瘤疗效仍不高 2.毒性大：(1)骨髓抑制;(2)胃肠反应; (3)脱发; (4)肝肾损害 3.耐药性 第一节 肿瘤细胞周期与化疗药物作用的关系 一.细胞增殖周期的基本概念 细胞从一次分裂结束起到下一次细  胞分裂完成止叫细胞的增殖周期. 根据细胞生长繁殖的特点,肿瘤细 胞可分为二类细胞群 二、对细胞增殖动力学的影响 (一)两类细胞群 1.增殖细胞群：按指数分裂繁殖的细胞 　　　　　　增殖期细胞数 生长比率= ( GF) 　 总细胞数 GF大：早期。急性白血病、何杰金病、绒癌，对药物敏感 GF小：晚期。慢性白血病、多数实体瘤，对药物敏感↓ 2.非增殖细胞群：指的是静止期细胞,无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡细胞等三部分. 静止(G0)期细胞:指暂不增殖的后备细胞,它是肿瘤复发的根源,对药物不敏感. 　　　　　　三、药物分类(一)按细胞周期来分 1.周期非特异性药物： 对增殖周期各期,甚至对G0期都有作用,这类药物多能与细胞现成的DNA结合,阻碍其功能,其量效曲线呈指数性,其中氮芥,丝裂霉素选择性低,斜度很接近,其它烷化剂,抗菌选择性高,斜度相差较大. 这类药物因选择特异性不强,故为周期非特异性药物(1)烷化剂(氮芥、环磷酰、噻替派、氮甲  等)(2)抗生素(丝裂霉素、放射菌素D、博来霉 素) (三)、据药物的作用机制分四类（见书440） 1.影响DNA、RNA合成的药物 机制： (1)与代谢物竞争 (2)以伪代谢物参与代谢，抑制 DNA、RNA合成 2.直接破坏DNA并阻其复制的药物 烷化剂、丝裂霉素C、博莱霉素等 2 、干扰转录过程、阻止RNA合成的药物：放线菌素D、柔红霉素、阿霉素等 3、影响蛋白质合成的药物： (1)影响纺锤体功能药：长春碱类、鬼臼毒素 (2)干扰核蛋白体功能药：三尖杉碱 (3)干扰氨基酸供应药：a-门冬氨酸 4．影响激素平衡发挥抗癌作用的药物 肾上腺皮质激素、雄性激素、雌激素 第三节 常用的抗肿瘤药 常用药：MTX、6-MP、5-FU、Arac、 HU等 原理：化学结构与叶酸、嘌呤、嘧啶、核苷酸相似 (1)竞争与酶结合 (2)以伪代谢物参与代谢 结果：抑 DNA、RNA与蛋白质合成 不良反应： 除常见的毒性除外，还可引起下述毒性： 1.心脏毒性：突发心衰 2.漏出血管外可致坏死 3.肾毒性 联合应用抗肿瘤药物的原则 目的： 1.↑抗瘤效果 2.↓耐药瘤株产生 3.↓药物毒副作用 原则 1．根据细胞增殖动力学规律考虑联合用药实体瘤(G0期细胞多)：先用周期非特异药物，后用周期特异药物 急性白血病：用药先后与实体瘤相反 联合应用作用于不同时期药分别打击各期细胞以提高疗效 2.从抗肿瘤药物的作用机制考虑联合用药 (1)序贯抑制：采用两种以上药物对同 一代谢途径不同阶段予以序贯性抑制 例：羟基脲 AraC ↓ ↓ 　核苷酸还原酶 抑 DNA多聚酶 (2)互补抑制 抑核酸合成药　+　直接损伤生物大分子的　药物 　　　　　DNA的修复 例 阿霉素 + 环磷酰胺 ↑治淋巴肉瘤 抑RNA合成 破坏 DNA 及乳腺癌疗效 抑 DNA复制、 3.从毒性角度考虑联合用药 不同毒性药物合作，↑疗效，不↑毒性 如抑制骨髓药(多数抗癌药)+对骨髓抑制轻的药(泼尼松、VCR、博莱霉素) 4.从药物在体内分布、代谢角度考虑联合用药 例：VCR可 ↓MTX溢出胞外而↑胞内 MTX浓度，两药合用疗效↑，用大剂量 MTX前常先用 VCR 5.从抗瘤谱考虑： 胃肠腺癌：5-FU、Thio-Tepa、CTX、丝裂霉素等 鳞状上皮癌：博莱霉素、消卡介、MTX 肉瘤：CTX、顺铂、阿霉素 6.给药方法： 大剂量间歇用药法优于较少剂量连续给药法 环磷酰胺 又名癌得星,是氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物.[体内过程]  进入体内后,主要在肝中胺受微粒体混合功能氧化酶的催化