多肽类药物口服剂型的研究进展研究.pdfVIP

多肽类药物口服剂型的研究进展 1 1 2 张洁 张纯 高申 (1.第二军医大学附属长征医院药学部 上海 200003 2.第二军医大学药学院 上海 200433) [摘要] 本文分析了多肽类药物口服生物利用度低的原因及提高生物利用度的方法 并 介绍了多肽类药物口服剂型研究的新近展 [关键词] 多肽 口服剂型 生物利用度 随着生物技术的发展 多肽作为药物在临床上的应用越来越广泛 如胰岛素 降钙素 胸腺 素 干扰素 白介素 2 生长激素等都是临床常用的多肽药物 但多肽分子量较大 脂溶性差 难 以透过生物膜 加之体内外稳定性差 体内生物利用度低 一般只能注射给药 给病人带来极大的不 便 口服剂型则传统 方便 易被患者接受 是多肽药物非注射剂型的主要发展方向 目前国内外已 上市的多肽类口服制剂有环孢素A 去氨加压素 胸腺肽等 其中环孢素A 的生物利用度可高达30% 左右 其余大部分多肽的生物利用度一般都低于 10% 如新上市的去氨加压素仅为5% 因此提高口 服生物利用度对实现多肽口服给药是至关重要的 目前人们把研究的重点放在克服两个障碍上 即如 何提高多肽的生物膜透过性和抵抗胃肠道酶降解这两个方面 本文在参考近年来国内外相关文献的基 础上 分析了多肽类药物口服生物利用度低的原因 并从结构 配方和剂型设计三方面介绍了提高多 肽类药物口服生物利用度的方法 1 多肽类药物口服生物利用度低的原因 1.1 胃肠道粘膜的低渗透性 小鼠肠粘膜的平均孔径约为 4Å 只有氨基酸 二肽和三肽能穿过肠壁 而大部分多肽分子量较 大 脂溶性差 因此不利于透过生物膜进入血循环 还有人提出多肽在穿透肠粘膜过程中的氧化代谢 作用 以及结合在肠粘膜上的化合物对其吸收也有一定影响 1.2 胃酸和胃肠道酶的降解作用 胃酸的pH 在1 2.5 左右 用餐后有所提高 许多肽类药物在这种环境下的生物活性绝大部分或 全部丧失 而胃蛋白酶在此pH 条件下消化能力最强 多肽类药物口服后 首先被胃液中的胃蛋白酶 降解成氨基酸序列较短的肽 进入肠道后进一步被胰蛋白酶 弹性蛋白酶 胰凝乳蛋白酶 羧基肽蛋 白酶A 等多种酶降解成小分子氨基酸 使得生物活性消失 1.3 首过效应和吸收部位 肝脏是最重要的药物代谢器官 肠道的刷状缘 肠内皮细胞溶酶体也同样参与首过效应 胆汁内 容物也有一定的作用 包括氧化 脱烷基化 水解还原等 胃肠道表面粘液层和不流动水层的机械屏 1 障作用也是不利因素 另外多肽本身的化学和构象不稳定问题也不可忽视 2 提高多肽类药物口服生物利用度的方法 2.1 结构设计 2.1.1 化学修饰和前体药物 大多数肽类药物都具有较强的亲水性 不利于通过胃肠道粘膜 化学修饰可使多肽变性 但仅对 [1] 十个氨基酸以下的多肽有效 如将多肽与VB12 连接 通过受体介导吸收 或用脂肪酸修饰多肽 提 高脂溶性 从而增加肽类与Caco-2 细胞 上皮细胞 的结合 提高口服吸收速率和生物利用度 Nicholas [2] 等 在促甲状腺素释放激素 TRH 和促性腺激素释放激素 LHRH 肽链的 N-末端连接上 1 2 个 脂氨基酸后 可显著提高肽类的亲脂性 增加了肽类与 Caco-2 细胞的结合及口服吸收速率 并有助 于增加稳定性 保护肽类免受酶的降解 L- - 甲基多巴上的 - 甲基阻碍其与氨基酸载体的结合 吸 [3] 收差 Wang 等 将其制备成D-苯丙氨酸-L- - 甲基多巴 肠穿透性提高了3.5 倍 2.1.2 巨分子轭合 利用载体介导的运输系统近年来引起研究者的极大关注 因为多肽与巨分子载体如蛋白质或聚合 物轭合 药物的分子性质改变 而上皮细胞功能不改变 因而可能避免使用