希若宁西洛他唑片临床报告.docVIP

希若宁西洛他唑片临床报告 【选题目的和依据】 西洛他唑为环磷酸腺苷磷酸二酯酶III（ cAMP PDE III）抑制剂，其已在日本上市多年，并于1999年5月在美国获得FDA批准。本品是过去15年中第一个获得许可用于治疗间歇性跛行的药物。 间歇性跛行是一种临床症状，主要表现为：发病早期患肢发凉、麻木或足底紧感。但患者行走一定距离后小腿或足部肌肉发生胀痛或抽痛，从而被迫止步不前，休息片刻，疼痛缓解，可继续行走，行走后症状可重复出现，表现为“行走-疼痛-休息-缓解”的重复规律。间歇性跛行多发生于闭塞性周围动脉硬化及闭塞性血栓性脉管炎等慢性周围动脉阻塞性疾病患者。临床观察表明，血脂增高、高血压、糖尿病、吸烟等可直接导致周围动脉闭塞性疾病的发生和发展。对周围动脉闭塞性疾病引起的间歇性跛行的治疗包括：（1）一般治疗：尽量戒烟，保护肢体免受由机械、温度和化学等引起的外伤，并保持皮肤清洁，坚持步行锻炼。（2）手术治疗：有周围动脉闭塞症状的糖尿病患者，以及有休息时疼痛和/或缺血性溃疡的所有患者均应考虑血运重建术。可用自体大隐静脉作旁路移植手术，亦可用经皮球囊扩张血管成形术。（3）药物治疗：最有效也最为患者所接受的是药物治疗。临床上常用抗血小板聚集药如阿司匹林及塞氯匹定来治疗及预防此症。但多年临床应用研究发现阿司匹林抗血小板聚集作用并不确切，并且其可能带来较为严重的毒副作用如出血时间延长、消化性溃疡等；而塞氯匹定可能会导致粒细胞减少并影响转氨酶，使其使用受到限制。现今临床上可供选择的药物较少，开发西洛他唑相信能填补此类药物的空白。 西洛他唑为cAMP PDE III抑制剂，能抑制PDE III活性并减缓cAMP的降解，使血小板和血管壁上的cAMP增加，从而抑制血小板的聚集并使血管扩张。西洛他唑能可逆的抑制由凝血酶、ADP、胶原蛋白、花生四烯酸、肾上腺素及血流状态改变等引起的血小板聚集。 临床研究显示，患者口服50、100mg b.i.d.西洛他唑进行为期12～24周的随机双盲安慰剂对照试验，结果表明本品能增加间歇性跛行患者的行走距离及行走速度。通过一些运动试验如踏车试验所测定得最大行走距离较基线的变化并与安慰剂组比较来评价西洛他唑的有效性。西洛他唑100mg b.i.d.治疗组最大行走距离较基线增加28～100%，而安慰剂对照组增加10～30%。同时此研究显示西洛他唑的不良反应较少，最常见的不良事件有头痛、恶心及心悸等。 动物实验表明西洛他唑的安全性高，小鼠和大鼠口服西洛他唑的LD505.0g/kg，犬2.0g/kg。 鉴于西洛他唑的上述优点，因此我们选择该品种进行开发。随着人们生活水平的提高，膳食结构的改变，高血脂、高血压、糖尿病患者日益增多，再加上吸烟及精神压力增加等因素使慢性周围动脉阻塞性疾病成为一组常见病，而其典型症状便是间歇性跛行。相信西洛他唑会为此类患者提供一疗效确切且副作用小的用药选择，因而具有一定的临床价值。进口的西洛他唑片价格昂贵，不利于普通患者用药，现将其国产化，具有极大的价格优势，能为众多患者使用，因此也具有一定的社会价值和经济价值。 西洛他唑片已于1996年批准进入中国市场。按照临床批件上批准的注册分类，申报生产时按照化学药品第6类进行申报。 【 国外有关该品研究现状和生产，使用情况的综述】 西洛他唑为cAMP PDE III抑制剂，能抑制PDE III活性并减缓cAMP的降解，使血小板和血管壁上的cAMP增加，从而抑制血小板的聚集并使血管扩张。适用于缓解因慢性动脉闭塞症引起的下肢疼痛、下肢缺血性溃疡、下肢发冷及间歇性跛行等缺血性症状。 1.药理毒理作用 西洛他唑为cAMP PDE III抑制剂，能抑制PDE III活性并减缓cAMP的降解，使血小板和血管壁上的cAMP增加，从而抑制血小板的聚集并使血管扩张。本品能可逆的抑制由凝血酶、ADP、胶原蛋白、花生四烯酸、肾上腺素及血流状态改变等因素引起的血小板聚集。其对ADP、胶原蛋白和花生四烯酸的ED50分别为13、3.9、3.6μM。另外西洛他唑对血脂也有一定的影响，研究表明，口服西洛他唑100mg b.i.d.持续14周，试验组较安慰剂组降低甘油三酯29.3mg/dl(15%)，增加HDL-胆固醇4.0mg/dl(约10%)。 一般药理学研究：对多种实验动物如犬、猫、大鼠、豚鼠和小鼠等进行的一般药理学研究表明，西洛他唑除稍有松弛血管平滑肌，增快心率、心肌纤维的耗氧量及呼吸频率等作用外，对自主神经、外周神经及中枢神经系统没有影响。 急性毒性试验表明，小鼠和大鼠口服西洛他唑的LD505.0g/kg，犬2.0g/kg。 亚急性毒性研究表明，口服13周的最大安全剂量SD大鼠、Beagle犬均为30mg/kg/