糖尿病肾病发病机制研究进展 赵艳茹 刘育军.docVIP

精品论文 参考文献 糖尿病肾病发病机制研究进展 赵艳茹 刘育军 赵艳茹 刘育军（通讯作者）（上海市中医药大学 200062） 【摘要】 随着糖尿病患病率的逐年升高，糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）的患病率亦不断提高，DN是糖尿病最常见的微血管并发症，也是糖尿病患者残与死亡的重要因素之一。如不积极治疗，最终可发展为终末期肾病。随着祖国医学和现代医学对DN发病机制研究的不断深入，新的治疗措施将不断被提出。 【关键词】 糖尿病肾病 发病机制 【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）01-0066-02 1 祖国医学对DN的认识 1.1 病因研究 祖国医学中并无DN这一疾病名称，但其大致可归属为中医中的“消渴”、“水肿”等范畴，且古代医学文献对其早有记载。《外台秘要》引《古今录验》云：“渴而饮水不能多，但腿肿，脚先瘦小，阴痿弱，数小便者，此为肾消病也”。《医宗金鉴》消渴篇亦有消渴病“若不能食，湿多苔白滑者，病久则转变水肿”。祖国医学认为禀赋不足、饮食不节、劳欲过度、情志失调为糖尿病肾病的病因。宋朝陈无译《三因极一病证方论》言：“消肾属肾，盛壮之时，不自谨惜，快情纵欲，极意房中，年长肾衰……唇口十焦，精溢自泄，不饮而利”。 1.2 病机研究 中医多数认为糖尿病肾病的基本病机特点为本虚标实，本虚以脾肾亏虚为主，标实指痰浊、水湿、瘀血等。消渴迁延日久不愈，耗气伤津，伤及脾肾，导致气阴两虚；由于阴阳互根互生，病程日久，阴损及阳，阳气无以化生，最终导致阴阳俱虚。肾体虚损劳伤，内生之痰瘀郁热，胶结化毒，毒、痰、瘀互结，郁滞在肾络，肾络阻滞，诸症丛生。 2 现代医学对DN的认识 现代医学认为DN的发生及发展是多种因素综合作用的结果，其发病机制复杂，目前为止仍未完全明了。但已知道涉及遗传因素、糖代谢异常、血流动力学改变、炎症介质、细胞因子等多因素多环节，其中，高血糖是发生肾脏损伤的先决条件[1]。 2.1 遗传因素 有大量证据支持DN具有遗传易感性、家族聚集性和种族差异性。瑞典和美国的糖尿病家庭的家族研究已经证明，家庭中有二个或以上的孩子的，临床上定义为糖尿病的孩子发展成为糖尿病肾病的几率是其他孩子的四倍[2]。目前关于DN遗传因素研究最多的是基因多态型，已有几项研究表明促进遗传易感性的等位基因发现在其以内或近似有特定基因的参与，如血管紧张转换酶（ACE）基因或血管紧张素原（AGT）基因[3]。多数人认为在基因组和与疾病相关的等位基因的相关单倍型鉴定内有单核苷酸多态性的发现[4]。基因多态性的发现对于DN发病机制的探索有了进一步的帮助。 2.2 糖代谢异常因素 2.2.1 多元醇通路激活 AR和SDH是多元醇通路的两个酶，这两种酶的作用是使细胞内的葡萄糖转化生成山梨醇和果糖。正常情况下，该通路葡萄糖代谢非常少，但长期的高血糖会激活AR和SDH，使葡萄糖转换成山梨醇和果糖，而山梨醇不易透过细胞膜且果糖极小进一步代谢，因此细胞内的山梨醇和果糖会大量堆积，造成细胞内渗透压增加，细胞水肿、受损，同时细胞内肌醇和谷胱甘肽水平下降，细胞组织缺氧，从而促使DN的发生与发展[5,6]。 2.2.2 蛋白质非酶糖基化 大量研究证明，长期高血糖会引起体内蛋白质、核酸及脂质等大分子物质非酶糖基化及由此形成的AGEs在DN的发病机制中起重要作用，是DN发病机制的主要因素之一[7]。AGEs的形成可使肾小球基底膜结构改变，滤过膜功能损伤，ECM增生，导致肾小球硬化和蛋白尿产生。此外，AGEs与糖基化终产物受体结合，可以激活细胞信号通路，释放细胞因子及炎性介质，促进糖尿病肾病的发生与发展[8]。 2.2.3 蛋白激酶C（PKC）激活 PKC是细胞内信号转导通路的关键酶，在DN的发病中起重要作用。高糖直接增加PKC的表达，导致DM早期肾小球高灌注、高滤过；改变ECM和GBM结构，导致是肾小球毛细血管通透性增加；直接刺激系膜细胞和内皮细胞分泌ECM增多；通过AP-1，上调TGF-beta;1的表达，进而促进ECM合成增加；上调细胞粘附因子的表达，加速肾小球损伤[9]。近年发现，有蛋白尿的糖尿病患者，其血浆PKC浓度明显增高，且随尿蛋白含量的增加而增加；抑制PKC的活性可以延缓或阻止DN的发生发展[10]。 2.2.4 氧化应激增强 氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)产生过多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系统