Hansch方法与CoMFA方法相结合研究稠杂磺酰胺类除草剂的构效关系研究.pdfVIP

中 国 化 工 学 会 农 药 专 业 委 员 会 第 九 届 年 会 论文 集 Hansch方法与CoMFA方法相结合研究 稠杂磺酞胺类除草剂的构效关系 杨光富’刘华银 杨秀凤 杨华铮 (南开大学元素有机化学研究所，夭津 300071) 1,2,4一三1坐并 1〔,5-a]喷陡-2-磺酞胺是继磺酞脉之后所开发出的又一类以乙酞乳酸合 成酶(ALS)为靶标的超高效除草剂，前文我们曾经采用X一射线衍射及量子化学计算的方法对 该类除草剂的空间构象和电子结构与生物活性之间的关系进行了定性探讨，发现苯环上取 代基的性质及集团对化合物的空间构象及HOMO轨道的分布有重要影响。为进一步探讨该类 化合物苯环上取代荃的性质与除草活性之间的定量关系，从而为设计合成新颖结构的除草 剂分子提供理论依据，在保持杂环结构不变的情况下，我们参考文献方法自行设计合成了 16种苯环上含不同取代基的标题化合物，并采用小杯法测定了它们的生物活性(IC动，进而 同时采用Hansch方法及CoMFA方法，从二维及三维空间上对该类化合物的结构与活性关系进 行了定量研究。 实验部分 1.样品的合成及生物活性的测定 所有样品均参考文献方法自行合成，结构均经’HNMR及元素分析确证。生物活性以 P15.(抑制油菜根长50%所需药剂的摩尔浓度ICs。的负对数)进行表示，具体测定方法参见文 献 。 2.有关参数的测定及计算 参考文献采用电位滴定法在DMSO/Hs0(80:20,w/w)混合溶剂中侧得化合物的pKa值，logK 值由从实际测得的样品在反相高效液相色谱中的保留时间V值(缓冲溶剂体系为KH2PO,- NazHPO,,pH=4.49)按下面的公式计算得到:logK=log(t}-to)/to 化合物的结构式及有关物理化学参数列子表1, 3.CoMFA分析 CoMFA计算由Tripos公司SYBYL软件的相应模块支持，在SGIIndy图形工作站上完成。 在可视文本编辑状态下输入化合物No.14的晶体结构坐标，经分子力学优化((Tripos力场， 电荷计算采用Gasteiger-Huekel方法)后即得化合物的活性构象，其余化合物在此基础上构 建，再经分子力学优化。然后以化合物No.14为模板，选择注’号原子为叠加原子，采用fit 文件进行多重受加。以带一个单位正电荷的Pssp3杂化C原子为探针，空间网格点间隙为20nm, 步长为2埃，每移动一步计算一次探针在空间网格点上与药物分子的相互作用能。用PLS方 法进行交叉验证，每次取出几个化合物，用剩余的化合物回归，预测取出化合物的活性， 求出预报的残差平方和(Press)，交叉验证的相关系数R2=(SD-Press)/SD，其中SD是指每 个实际活性值与它们的平均值之差的平佑和。若R?0.5‘则进一步用最佳主成分数进行回 归。也可以在允许删去的范围内逐一删去偏差较大的几种化合物，以提高交又验证的R2值， 得到预测能力更赓的模垫。QSAR模型结果1}C(oMFA系数图进行表示，在交加的分子周围用不 *现在华中师范大学农药化学研究所工作 中国化工学会农药专丝鱼且主色纽贮全塑经进 同颜色的网格线来表示不同性质的等值空间区域，它们由QSAR方程中空间网格点上对生物 活性影响较大的点连续而成，黄色和绿色表示重要的立体特征，红色和蓝色表示重要的静 电特征。如果要获得较高生物活性，可在绿色区域增加基团的体积或在黄色区域减小基团 的体积;在蓝色区域增加带正电荷墓团或在红色区域增加带负电荷基团。 裹1确胶胺类除草荆的结构式及物理化学参效 疏水效应参数 N0. R. 电子效应参致 . 公。 F pKa 艺万 logK