节拍化疗——转移性乳腺癌治疗的选择.docVIP

精品论文 参考文献 节拍化疗——转移性乳腺癌治疗的选择 (南京医科大学附属苏州医院 苏州市立医院北区) 215000 [摘要] 节拍化疗是近十几年来兴起的一种全新的化疗模式，是利用低剂量、多次不间断给药的方式，通过持续抑制肿瘤新生血管生成，达到缩小肿瘤体积、控制肿瘤生长、减少相关药物的不良反应、提高相关疗效、减少相关药物耐药性的作用。目前，在转移性乳腺癌患者的临床治疗中已经取得了肯定的治疗效果。随着治疗模式的改变、概念的不断更新以及越来越多的相关治疗机制被发现，目前节拍式治疗已经不仅是节拍化疗，而是贯穿化疗、放疗、内分泌治疗及相关辅助治疗的治疗模式。本文就节拍化疗特点，及其在乳腺癌治疗中的应用作一综述。 ［关键词］节拍化疗；乳腺癌；靶向治疗；放射治疗；新辅助治疗；血管生成抑制剂 乳腺癌的转移和复发严重威胁了广大妇女的生命健康，需要寻找更好的治疗方法，以使晚期转移性乳腺癌患者获得更长的生存时间,更好的生活质量。由于传统的最大耐受剂量化疗方法(maximum tolerated dose,MTD)为非特异性、易于产生耐药及毒副反应, 往往患者难以耐受，甚至停药，最终疾病出现进展。近十几年来,一种新的节拍化疗方法正逐渐颠覆传统化疗理论基础，运用于包括转移性乳腺癌在内的肿瘤治疗。 1.节拍化疗的概念 1971年美国学者Folkman及其同事首先从肿瘤细胞中分离出促血管生长因子-成纤维细胞生长因子，提出了恶性肿瘤的形成及发展依靠新生血管的形成，由此肿瘤血管成为了抗肿瘤研究的新热点[1]。2000年Browder等发现最大耐受剂量（MTD）的环磷酰胺（CTX）可诱导一过性肿瘤微血管内皮细胞凋亡，但在3周的间歇期内大部分得到修复，然而，用环磷酰胺每周1次，连续的低剂量（1/3MTD）方式长期给药，血管内皮细胞的修复作用就会被抑制，化疗药产生了持续的抗血管效应。Browder把化疗药的这种给药方式称为“抗血管化疗（anti-angiogenesis chemotherapy）”[2]。Kerbel等[3]总结相关研究后把这种化疗方式称为“节拍化疗（metronomic chemotherapy）”：以常规化疗药物低剂量（1/10MTD-1/3MTD）、连续而无较长化疗间歇期的模式治疗肿瘤[4,5]。其有别于传统化疗中以细胞毒性作用最大程度杀灭肿瘤细胞，作用的中心环节是抗肿瘤血管生成。 2.节拍化疗的作用机制： 2.1 节拍化疗的抗肿瘤血管生成作用 节拍化疗抗血管生成的理论来源于Folkman和Kerbel动物实验。新形成血管床内活化的内皮细胞对一些低剂量的化疗药物是高度敏感的[6,7]。在漫长的肿瘤血管生成的过程中，肿瘤血管内皮细胞也会出现增殖状态，但与肿瘤细胞相比，增殖的频率较低。节拍化疗可抑制内皮细胞的迁移，影响肿瘤血管内皮细胞增殖，诱导活化的内皮细胞凋亡。 2.2 节拍化疗对免疫功能的调节 免疫逃逸已经成为癌症的特征之一。先天性和获得性免疫系统在控制肿瘤发生和发展的过程中均发挥了重要作用。传统化疗通常发挥免疫抑制作用，然而有研究发现一些化疗药物以特殊方式应用，如节拍化疗，表现为有助于肿瘤根除的积极的免疫作用[6,8]。节拍化疗还能够使肿瘤患者体内的免疫平衡由免疫抑制状态向免疫活化状态转换。 2.3 节拍化疗对肿瘤干细胞的影响 肿瘤干细胞（cancer stem cells,CSC）是肿瘤内具有持续自我更新、无限增殖的，驱动肿瘤不断进展的一组细胞，是对传统化疗中出现耐药的根源。因此需要寻找新的治疗方案以清除CSCs，同时又希望对正常的干细胞不会产生不良影响。越来越多的研究发现节拍化疗可直接作用于肿瘤细胞，包括CSC。 2.4 节拍化疗诱导肿瘤休眠 既往研究[9,10]认为肿瘤细胞休眠在抑制肿瘤进展和复发中发挥重要作用。肿瘤细胞休眠是细胞周期阻滞的结果，同时也是肿瘤细胞增殖和凋亡平衡的结果。节拍化疗通过抑制肿瘤血管生成也可能诱导和维持血管休眠状态，而且在节拍化疗中涉及的血管休眠机制也可能与其对免疫系统的影响产生叠加作用。因此通过节拍化疗加强抗肿瘤免疫可能是促进肿瘤休眠的一种机制。 3 节拍化疗的优点 半个多世纪以来，恶性肿瘤的化学治疗(chemotherapy)不断发展，已成为肿瘤全身治疗的主要手段。最大耐受剂量化疗（MTD）不良反应大，容易产生耐药，疗效不能持续，甚至有些患者对化疗充满了恐惧。 相比较于传统的最大耐受剂量化疗方法而言，作用于肿瘤血管内皮细胞的节拍化疗具有无可比拟的优